慢性髓性白血病（CML）的治疗历程堪称精准医学发展的缩影。自2001年伊马替尼（imatinib）问世以来，这种曾经中位生存期仅3-5年的恶性血液疾病，已转变为一种患者预期寿命接近普通人群的慢性病。如今，随着五种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获批一线治疗，临床医生和患者面临着“选择过多”的幸福烦恼：究竟哪一种TKI才是最佳的一线治疗？本文基于Haematologica发表的最新综述《Is there a best frontline therapy in chronic myeloid leukemia?》，系统梳理当前CML一线治疗的临床证据与决策框架。

在7例慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）患者中发现并描述了“微小染色体”（minute chromosome）后，研究者进一步证实，该异常染色体实际上是由9号和22号染色体发生相互易位形成的费城染色体（Philadelphia chromosome，Ph+染色体）。随后，研究发现该易位产生的 BCR::ABL1融合癌蛋白，可持续激活酪氨酸激酶活性。伊马替尼获批前，慢性期 CML（CML-CP）患者中位生存期仅 3~5 年；若未接受异基因造血干细胞移植，疾病最终会进展至加速期和/或急变期。CML诊疗领域的发展历程极具里程碑意义：从明确致癌驱动基因、完善疾病检测手段，到研发效力更强、选择性更高的靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI），这一发展路径推动基因组学全面融入肿瘤临床治疗。

Ph+染色体检测技术历经传统细胞遗传学、荧光原位杂交、定量逆转录聚合酶链式反应三代革新，不仅实现 CML 诊断标准化，还可精准监测微量残留病灶，推动临床治疗目标迭代升级。CML 临床试验与临床诊疗的疗效终点随之不断更新：从完全血液学缓解，到完全细胞遗传学缓解（CCyR），再到深度分子学缓解（DMR）。对临床医师与患者而言，治疗目标也逐步转变：从单纯控制临床症状，延长总生存期（OS），进阶至实现无治疗缓解（TFR）、提升长期生活质量。

当前一线TKI治疗格局

01、伊马替尼：经典之选

伊马替尼的里程碑意义不言而喻。关键性III期IRIS研究将伊马替尼与当时的标准治疗（干扰素α联合低剂量阿糖胞苷）进行比较。结果显示，伊马替尼400 mg每日一次在18个月时实现了显著更优的完全细胞遗传学缓解率（76.2% vs. 14.5%；P<0.001）。 由于疗效优势显著，65.6%的干扰素组患者早期即交叉至伊马替尼组。

IRIS研究10年随访显示，伊马替尼治疗的估计总生存率达83.3%，10年完全细胞遗传学缓解率为92%，主要分子应答率为93%，MR4.5（BCR::ABL1降低4.5个对数级）达成率为63%。仅38例患者（7%）发展为加速期或急变期，其中34例发生在前4年内。

值得注意的是，伊马替尼与动脉闭塞性事件的风险增加无关，这在安全性方面是一个重要优势。因此，在二代TKI不可及、价格过高或无法耐受时，伊马替尼高剂量（600-800 mg）可考虑用于特定患者。

02、达沙替尼：首个二代TKI

达沙替尼作为首个获批的二代TKI，通过III期DASISION研究确立了其在一线治疗中的地位。达沙替尼100 mg在12个月时在完全细胞遗传学缓解率（77% vs. 66%；P=0.007）和主要分子应答率（46% vs. 28%；P<0.0001）上均显著优于伊马替尼400 mg。 然而，5年随访显示两组的总生存率（91%与90%）和无事件生存率（85%与86%）相当。

达沙替尼的独特不良反应是胸腔积液，5年发生率约26%，5%患者出现肺动脉高压。动脉闭塞性事件在达沙替尼组的发生率是伊马替尼组的两倍（5% vs. 2%）。

近年来研究探索了更低剂量的可能性。一项83例患者的研究显示，达沙替尼50mg起始剂量可诱导96%的患者在3个月达到早期分子应答，12个月主要分子应答率为79%，而胸腔积液发生率仅为6%。 DasaHiT研究则显示，“5天服药、2天休息”的间歇给药方案与标准每日100 mg方案相比，一线治疗的主要分子应答率无显著差异（81% vs. 79%），而胸腔积液发生率更低（8% vs. 16.2%）。

03、尼洛替尼：疗效优异但心血管风险需警惕

ENESTnd研究比较了尼洛替尼与伊马替尼一线治疗的效果。尼洛替尼300 mg每日两次和400 mg每日两次组在12个月的主要分子应答率分别为44%和43%，显著优于伊马替尼组的22%（P<0.001）。 10年随访显示，尼洛替尼组的累积主要分子应答率和MR4.5率分别为77.7%和61%（300 mg组），而伊马替尼组为62.5%和39.2%。10年达到TFR条件的在尼洛替尼300 mg组为48.6%，伊马替尼组为29.7%。

然而，尼洛替尼的心血管风险不容忽视。5年随访时，尼洛替尼300 mg组、400 mg组和伊马替尼组的心血管事件发生率分别为24.8%、33.4%和6.3%。该风险与患者的基础Framingham心血管风险评分相关，但在低风险患者中也观察到心血管事件增加（尼洛替尼300 mg：16.5%；400 mg：23.5% vs. 伊马替尼：3.6%）。因此，使用尼洛替尼的患者应在治疗前评估心血管风险因素，并在治疗过程中密切监测和管理。

04、博舒替尼：胃肠道不良事件需关注

博舒替尼基于BEFORE研究获批一线治疗，400 mg每日一次在12个月主要分子应答率上优于伊马替尼（47.2% vs 36.9%；P=0.02）。 此前BELA研究使用了500 mg剂量，虽未达到完全细胞遗传学缓解的主要终点，但主要分子应答率显著更高。

博舒替尼的特点包括较低的血液学不良事件（特别是中性粒细胞减少，因其不抑制c-kit），但腹泻几乎普遍发生，多为1-2级且为一过性，转氨酶升高可能导致治疗中止。博舒替尼可能是二代TKI中心血管事件风险最低的，尽管仍比伊马替尼略高。

05、阿思尼布：最新获批的STAMP抑制剂

阿思尼布作为首创的STAMP抑制剂，于2024年获批一线治疗。在ASC4FIRST研究中，阿思尼布在48周时的主要分子应答率显著优于研究者选择的TKI：与伊马替尼比较为69.3% vs. 40.2%（95%CI: 16.9-42.2%；P<0.001），与二代TKI比较为66% vs. 57.8%。 在96周更新中，阿思尼布的MR4和MR4.5率分别达到40%和30%，令人鼓舞。

安全性方面，阿思尼布表现出优越的耐受性。阿思尼布的≥3级不良事件发生率低于伊马替尼和二代TKI（38% vs. 44.4%和54.9%），因不良事件中止治疗的比例也更低（阿思尼布4.5%，伊马替尼11.1%，二代TKI 9.8%）。

在ASC4START研究中，以因不良事件导致治疗中止的时间为主要终点，阿思尼布相较于尼洛替尼的优势显著（HR=0.45，95%CI: 0.25-0.81；P=0.004）。尼洛替尼组17.3%的患者中止治疗（11.6%因不良事件），而阿思尼布组仅10.9%中止（4.9%因不良事件）。

需要特别强调的是，并非所有CML患者都适合使用阿思尼布。对于携带e13a3或e14a3重排（可能还包括e19a2）的患者，不应使用阿思尼布治疗，因为这些重排产生的BCR::ABL1融合蛋白在体外试验中显示不受阿思尼布抑制。

如何选择最适合患者的TKI？

目前尚无证据支持某一种TKI适用于所有CML慢性期患者。二代TKI中，达沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼虽缺乏直接头对头比较研究，但现有数据显示其疗效总体相当，且均较伊马替尼具有更高的早期分子学反应率。ASC4FIRST研究进一步显示，阿思尼布可带来更快速、更深度的分子学缓解。然而，目前尚无二代TKI被证实能够改善患者总体生存（OS）或无进展生存（PFS），因此，一线治疗选择的核心目标已从单纯延长生存转向提高深度分子学缓解（DMR）和无治疗缓解（TFR）率，同时兼顾长期安全性和生活质量。

TKI选择需基于疾病特征进行风险分层和个体化决策。Sokal、ELTS等预后评分可辅助治疗方案制定，高危患者由于疾病进展风险更高，可能更倾向选择能够快速诱导分子学缓解的二代TKI或阿思尼布。除传统风险评分外，附加染色体异常、BCR::ABL1转录本类型及基因突变也影响治疗策略。例如，携带p190转录本、e13a3/e14a3等罕见转录本或ASXL1、RUNX1等高危基因异常的患者，往往具有更差预后，需要加强疗效监测并考虑更积极的治疗方案。

除疾病因素外，患者年龄、合并症、药物安全性及生活方式同样是TKI选择的重要依据。存在心血管高危因素的患者应谨慎选择尼洛替尼，伴肺部疾病或胸腔积液风险者需慎用达沙替尼，胃肠道疾病患者不宜优先考虑博舒替尼。阿思尼布在近期研究中表现出较好的耐受性和较低停药率，但长期获益仍需进一步随访验证。与此同时，给药频率、经济负担及患者依从性也会影响治疗效果。因此，CML一线治疗应由医生与患者共同决策，在疗效、安全性、生活质量和患者治疗目标之间寻找最佳平衡。

无治疗缓解：未来治疗的重要目标

对于越来越多的CML慢性期患者而言，实现TFR是最终的治疗目标。由法国CML研究组于2004年开展的首个前瞻性TFR研究，入组了12名接受伊马替尼治疗的中位时长为45个月、且聚合酶链反应阴性至少维持2年的患者，其中6人能够维持分子缓解超过12个月。STIM研究（41%患者维持缓解）和TWISTER试验的类似结果奠定了TFR研究的基础。STOP-2G TKI试验评估了二代TKI后的TFR，30名达沙替尼和30名尼洛替尼患者在12个月和48个月的TFR率分别为63%和53%。由于不耐受而从伊马替尼换用二代TKI的患者，其TFR率高于因耐药而换药的患者（5年TFR率60% vs 20%）。

ENESTnd研究10年数据表明，尼洛替尼组累积达到TFR标准的比例高于伊马替尼组（48.6% vs 29.7%）。由于TFR成功与DMR持续时间相关，更早实现分子应答可使患者更早达到TFR标准，从而缩短药物暴露时间，降低副作用风险和医疗成本。因此，如果TFR是患者的终极目标，选择能带来最高DMR率且实现更早的治疗方案，可能会获得最佳的TFR成功率。在这一方面，ASC4FIRST的数据尤其令人期待。

结 语

CML的治疗如今已是百花齐放。我们很幸运拥有多种强有力的武器，但这也意味着没有哪一种TKI能成为所有患者的“万能钥匙”。真正的智慧在于量体裁衣：结合患者的具体情况、疾病特征和药物属性来制定方案。在CML的治疗中，所谓的“最佳”，从来不是寻找某一个特定的药，而是为每一位患者找到最适合的那一个——这正是精准医学的真谛。未来的治疗选择，应当是医患双方充分沟通、共同决策的结果，并应成为临床实践新常态。

参考文献：

Jain AG, Dalgetty M, Cortes JE. Is there a best frontline therapy in chronic myeloid leukemia? Haematologica. 2026 Jul 1;111(7):2216-2226. doi: 10.3324/haematol.2025.287813. Epub 2025 Dec 11. PMID: 41376561; PMCID: PMC13317861.