随着精准医学不断深入血液肿瘤领域，胚系遗传因素的临床价值正从疾病发生风险评估，逐步延伸至治疗决策。对于需要接受造血干细胞移植（HSCT）的患者而言，供者选择长期以来主要围绕HLA匹配程度、亲缘关系、供者年龄及健康状况等因素展开。然而，一个越来越值得关注的问题是：供者与受者之间的胚系遗传背景，是否同样会影响移植后的疾病控制、感染风险及长期生存？

2026年7月28日，国际权威期刊《Frontiers in Immunology》发表了北京高博博仁医院李智慧主任的一项单中心回顾性研究，对558例接受HSCT的血液系统疾病患者进行了系统的胚系遗传易感基因检测，并进一步分析这些遗传因素与移植结局及供者选择之间的关系。研究提示，部分胚系遗传易感基因，尤其是影响细胞和体液免疫的基因异常，可能与移植后不良结局相关；更值得关注的是，对于携带纯合胚系遗传易感突变的患者，无关供者移植可能获得优于亲缘供者移植的结局。这一发现为HSCT供者选择增加了一个新的思考维度。

研究设计

研究纳入2017年12月至2024年2月在北京高博博仁医院接受HSCT的558例患者，其中557例接受异基因HSCT，1例接受自体HSCT。患者年龄跨度较大，中位年龄16.14岁；其中儿童患者298例，成人患者260例。疾病谱以急性白血病为主，包括225例B-ALL和157例AML，同时涵盖T-ALL、T-LBL/ALL、B-NHL、MDS、再生障碍性贫血以及其他血液系统疾病。所有患者均在移植前接受胚系遗传易感基因筛查，并获得患者或监护人知情同意，研究经医院伦理委员会批准。

值得注意的是，这是一组具有较高疾病风险的移植人群：59.9%的患者移植前曾发生疾病复发，24.4%的患者接受的是二次HSCT。供者方面，70.1%为单倍型亲缘供者，22.4%为无关供者，7.3%为同胞全相合供者。

所有患者均接受清髓性预处理，其中290例（52.0%）患者接受了以全身照射（TBI）为基础的方案，其余267例（47.8%）接受以白消安（BU）为基础的方案。半相合或无关供者移植患者加用抗胸腺细胞球蛋白（ATG-F）。移植物抗宿主病（GVHD）预防采用环孢素、吗替麦考酚酯联合短程甲氨蝶呤，并按照标准评价体系进行急、慢性GVHD及感染等移植相关结局的评估。

在基因检测方法上，研究者从患者移植前的外周血单个核细胞（PBMCs）中提取DNA，采用靶向测序技术检测与血液肿瘤或免疫系统疾病相关的900+基因。所有胚系变异（VAF >15%，MAF <5%，预测中度或高度影响）均通过使用同一患者的非造血组织（口腔上皮细胞或指甲屑）来源的基因组DNA进行Sanger测序验证，只有确认为胚系起源的变异才纳入最终分析。变异解读基于HGMD和ACMG指南，仅纳入致病性和可能致病性变异。胚系先天性免疫缺陷（IEI）基因突变按照2022年人类先天性免疫缺陷分类进行归类。

研究结果

01、胚系遗传易感基因突变在HSCT患者中较为常见，并呈现年龄及疾病特异性

高达94.4%的患者（527/558）携带致病性或可能致病性胚系遗传易感变异。每位患者携带的胚系遗传易感基因突变位点中位数为3个（范围：0-12）。检出频率最高的前10位基因包括BTLA（15.6%）、TNFAIP3（14.0%）、MPEG1（12.7%）、EP300（11.8%）、MLH1（9.0%）、NCF2（9.0%）、MUTYH（7.7%）、KIT（7.2%）、STK11（6.5%）及RET（5.9%）。

进一步分析发现，儿童与成人患者的胚系突变谱存在差异。KIT、CARD14、PROC和TLR1突变在儿童患者中更常见，而ASXL1突变在成人患者中显著富集，提示不同年龄阶段可能存在不同的遗传易感机制。与此同时，不同血液系统疾病也表现出不同的基因富集特征。例如，IRF7突变在B-ALL/LBL患者中富集，UNC13D突变在MDS患者中富集，TNFRSF13C突变在CML患者中富集，HAVCR2和STK11突变则在B-NHL患者中富集。

研究还发现，部分胚系遗传易感基因突变可能与HSCT结局相关。B-NHL中HAVCR2突变与较差DFS相关，MDS中UNC13D突变亦呈较差结局趋势，但供者基因型影响尚未达到统计学显著性。此外，17例初检TP53变异均证实为体细胞来源，6例RUNX1突变未见显著预后差异；GATA2和ETV6突变各1例，前者复发死亡，后者存活。

综上，胚系遗传易感基因异常并非HSCT患者中的少数特殊现象，其分布还可能受到年龄、疾病类型及遗传背景影响。因此，对于接受HSCT的患者，系统识别潜在胚系遗传风险具有一定临床价值。

02、纯合胚系突变患者的预后与供者类型密切相关：无关供者可能带来更优结局

在558例患者中，共有42例（7.5%）携带纯合突变，主要涉及WAS、BTLA、EP300、MPEG1、POLD1、STK11、TNFRSF13C和UNC13D等基因。对比有无纯合突变的患者，整体 DFS、OS 未见统计学差异（P值分别为0.82、0.74），提示HSCT可能改善携带纯合胚系遗传易感基因突变患者的预后。

然而，当研究者进一步按照供者类型进行分层后，结果发生了明显变化。在携带纯合胚系遗传易感基因突变的患者中，不同供者类型之间的预后存在显著差异。接受亲缘供者移植患者的3年DFS为48.3%，3年OS为56.7%；而接受无关供者移植患者的3年DFS和OS均达到82.1%。

类似结果也出现在纯合IEI突变患者中。23例携带纯合IEI突变的患者中，无关供者移植患者的3年DFS和OS均为87.5%，而亲缘供者移植患者的3年DFS和OS分别为40.0%和58.3%。

既往病例系列已报道，选择携带相同胚系突变的亲属供者会显著增加移植失败和供者来源白血病的风险。本研究的结果与文献报道一致，在纯合胚系遗传易感基因突变患者中，与亲属供者相比，使用无关供者显著改善了DFS。这一发现为纯合胚系突变患者供者选择的临床决策提供了重要的循证依据。

03、影响细胞和体液免疫的胚系突变与更差移植结局及感染风险相关

在558例患者中，372例（66.7%）携带IEI相关基因突变。其中，29例（5.2%）携带影响细胞和体液免疫的免疫缺陷（IACHI）相关胚系突变。与非IACHI突变患者相比，IACHI突变携带者的移植后预后明显更差。其DFS风险比（HR）为1.79（95% CI：1.07～2.97，P=0.024），OS HR为1.90（95% CI：1.10～3.28，P=0.019），提示IACHI相关胚系突变可能与移植后疾病控制及长期生存不佳相关。

此外，IACHI突变患者还表现出更高的移植后感染风险。其真菌感染发生率达到34.5%，显著高于非IACHI患者的18.0%（P=0.049）；细菌感染发生率也呈升高趋势，分别为65.5%和46.7%，但差异尚未达到统计学显著性。

供者来源分析显示，接受携带相同IACHI突变的亲缘供者移植的患者预后最差，5例中4例死亡或复发；而接受不携带该突变的亲缘供者（n=11）或非亲缘供者（n=7）移植的患者预后明显改善，多数患者存活且未复发。这一结果提示，对亲缘供者进行IACHI胚系突变筛查，可能改善携带IACHI胚系突变患者的预后。

进一步的多因素Cox回归分析显示，cGVHD是DFS和OS的独立保护因素。而IACHI基因突变是OS较差的独立预测因素（HR=1.843，P=0.0307），年龄＞18岁也与较差OS显著相关。DFS模型中其余协变量均未达统计学显著性。这表明，cGVHD是独立的有利预后因素，而细胞免疫和体液免疫缺陷则独立增加移植后死亡风险。

总结与启示

近年来，胚系遗传易感基因在血液恶性肿瘤发生及HSCT预后中的潜在价值受到越来越多关注。对于需要接受HSCT的患者，移植前开展系统性的胚系遗传易感基因筛查，不仅有助于识别潜在高风险人群，也可能为移植风险评估、供者选择及后续个体化管理提供重要依据。

本研究显示，胚系遗传易感基因异常在HSCT患者中具有较高检出率，并可能是影响移植结局的重要因素，而供者选择或是连接遗传风险与移植获益的关键环节。对于携带纯合胚系遗传易感基因突变的患者，尤其是纯合IEI相关突变患者，无关供者移植显示出更优的长期结局；其中，纯合胚系遗传易感突变患者接受无关供者移植后的3年DFS和OS均为82.1%，而亲缘供者移植患者分别为48.3%和56.7%。

从临床实践的角度来看，本研究提供了几个值得关注的启示。首先，在移植前进行系统的胚系遗传易感基因筛查有助于识别高危个体，为个体化治疗策略提供依据。其次，对于携带纯合胚系突变的患者，优先选择无关供者可能带来显著更好的预后。第三，对于携带IACHI基因突变的患者，对潜在亲缘供者进行靶向胚系遗传易感基因筛查可能是一种简单有效的改善结局的策略。

总之，该研究为HSCT领域的精准医学实践提供了新的视角，将胚系遗传易感基因信息从“科研探索”推向“临床决策工具”。随着前瞻性、多中心、更大规模研究的开展，胚系遗传因素在预测移植结局和优化供者选择中的作用有望得到进一步验证和细化，最终造福更多接受造血干细胞移植的患者。

参考文献：

Li Z, Yang K, Zhang C, et al. Impact of germline predisposition genes to hematologic malignancies on transplant outcomes and donor selection. Front Immunol. 2026 Jul 28;17:1880348. doi: 10.3389/fimmu.2026.1880348. PMID: 42582185; PMCID: PMC13457106.

李智慧 主任

北京高博博仁医院

主任医师，医学博士

美国Mayo Clinic访问学者

香港技术研究院太平青年学者

北京影像技术联盟血液病数字诊疗专业委员会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会儿童肿瘤营养专家协作组委员

中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员

中国研究型医院学会感染与炎症放射学专业委员会委员

北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会委员

Radiology Science国际英文杂志编委

在Blood Advances,Transplantation and Cellular Therapy,Bone Marrow Transplant,Frontiers in immunology 等杂志发表数篇SCI文章

在ASH，EHA，EBMT，APBMT等国际血液大会发言及壁报交流共计30余次