编者按：造血干细胞移植（HSCT）是多种血液系统恶性肿瘤的重要治疗手段。随着单倍型造血干细胞移植（Haplo-HSCT）的广泛应用，供者来源限制得到进一步突破，但移植物抗宿主病（GVHD），尤其是具有临床意义的急性GVHD，仍是影响移植患者预后的重要并发症。芦可替尼作为口服JAK1/2抑制剂，已在类固醇难治性GVHD治疗中显示出明确疗效，但挽救治疗后的长期结局仍有改善空间。基于其调控炎症信号及T细胞活化的作用机制，近年来芦可替尼逐渐被探索用于移植早期GVHD预防，但既往证据主要来自探索性研究，前瞻性随机对照证据仍较为有限。

近日，《The Lancet Haematology》发表了一项由浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心赵妍敏教授、黄河教授和施继敏主任医师共同通讯的中国多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期研究。该研究在ATG、CNI和短程MTX组成的GVHD预防方案基础上，以低剂量芦可替尼替代MMF。结果显示，芦可替尼可显著降低单倍型HSCT后Ⅱ-Ⅳ度急性GVHD发生风险，同时降低中重度慢性GVHD及非复发死亡，并显著改善GRFS。该研究为将JAK1/2抑制剂前移至GVHD预防提供了新的高级别循证证据，也为进一步优化单倍型HSCT的GVHD预防策略提供了重要参考。

研究设计

以芦可替尼替代MMF的Ⅲ期随机对照试验

该研究（ClinicalTrials.gov注册号NCT04838704）在中国5个中心开展，入组12–70岁、患有需要异基因HSCT的血液系统恶性肿瘤、体能状态良好（KPS≥70，16岁以下者Lansky评分≥70）且首次接受清髓性单倍体相合外周血干细胞移植的患者。患者以1∶1比例随机分配至芦可替尼预防组或标准预防组。

两组均采用ATG、CNI（环孢素或他克莫司）和短程MTX组成的共同治疗骨架。区别在于，芦可替尼组以低剂量芦可替尼替代MMF；标准组则接受传统的MMF预防。芦可替尼从移植后第1天开始，体重≥50 kg患者给予5 mg、每日2次；体重＜50 kg患者给予5 mg、每日1次，持续至第60天，并在未发生Ⅱ-Ⅳ级急性GVHD的情况下逐渐减量，于第90天停药。主要终点为移植后100天内Ⅱ-Ⅳ度急性GVHD的累积发生率，疗效与安全性在改良意向治疗（mITT）人群中分析。

研究结果

主要终点大幅获益，长期结局全面改善

2021年4月至2023年12月共筛查277例患者，215例随机入组，最终206例（每组各103例）纳入mITT分析。中位受者年龄40岁，女性占48%，中位随访26.4个月，两组基线特征均衡可比。

主要终点显示显著获益：移植后100天内，芦可替尼组仅7例发生Ⅱ-Ⅳ级急性GVHD，累积发生率6.8%（95%CI：1.9-11.7），显著低于标准预防组的38例（36.9%，95%CI：27.5-46.3），sHR=0.15（95%CI：0.07-0.34，P<0.0001），相对风险降低约85%。器官分层分析显示，芦可替尼组≥2期皮肤（8%对38%）、胃肠道（2%对19%）及肝脏（0%对3%）GVHD发生率均明显更低。多因素校正后，芦可替尼预防仍与第100天II–IV级急性GVHD的显著更低发生率相关（sHR 0.15，95%CI：0.06-0.33；P<0.0001），各预设亚组分析结果一致。

次要终点全面印证且获益持久：移植后180天Ⅱ-Ⅳ级急性GVHD累积发生率为10.7%对38.8%（sHR=0.22，P<0.0001），12个月时组间差异仍显著（sHR=0.22，P<0.0001）；在发生急性GVHD的患者中，芦可替尼组中位发病时间显著延迟（32.5天对21.5天，P=0.038）。重度急性GVHD的降幅更为突出：100天、180天及12个月时Ⅲ-Ⅳ级急性GVHD累积发生率分别为1.9%对19.4%（sHR=0.09）、4.9%对20.4%（sHR=0.21）和4.9%对21.4%（sHR=0.20），差异均有统计学意义。芦可替尼预防还减少了累及皮肤、肝脏或胃肠道的重度急性GVHD病例。

慢性GVHD方面，两组总体发生率无显著差异（44.1%对51.4%，sHR=0.79，P=0.27），但中重度慢性GVHD累积发生率芦可替尼组显著更低（5.0%对19.1%，sHR=0.24，P=0.0024）。

长期结局与安全性方面：芦可替尼组未发生非复发死亡，标准预防组为6例（sHR=0.16，P=0.014）；两组累积复发率无显著差异（15例对11例，sHR=1.42，P=0.38），无复发生存（HR=0.87，P=0.70）与总生存（死亡11例对14例，HR=0.76，P=0.49）相当，而综合终点GRFS事件芦可替尼组显著减少（22例对47例，HR=0.37，P<0.0001）。

植入方面，所有患者均成功植入，芦可替尼组中性粒细胞中位植入时间较标准预防组延迟1天（12天对11天，P=0.0015），血小板植入无显著差异，两组均无植入功能不良。安全性整体可控：不良事件发生率两组相近（97%对98%），最常见3–4级不良事件为血小板减少（17%对11%）、中性粒细胞减少（14%对9%）与贫血（12%对9%）；芦可替尼组无致死性不良事件，标准组3例死亡均与研究药物无关。巨细胞病毒再激活（53%对49%）、EB病毒再激活（47%对41%）等感染并发症发生率相近，且芦可替尼组未发生移植相关血栓性微血管病。

探索性分析提示：移植后第21天芦可替尼组外周血CD3+与CD8+ T细胞绝对计数显著更高（267.9对81.1个/μL、173.6对52.5个/μL），第14天急性GVHD生物标志物ST2水平显著更低（87.2对328.3 pg/mL），提示芦可替尼在抑制早期同种炎症放大的同时，可能有利于免疫重建。

研究意义

开启ATG基础单倍体移植GVHD预防的靶向时代

本研究是首个在ATG基础单倍体相合HSCT平台上证实芦可替尼预防GVHD价值的随机对照Ⅲ期试验，亮点突出：其一，获益幅度前所未有，100天Ⅱ-Ⅳ级急性GVHD绝对降幅约30%，并在中重度慢性GVHD、非复发死亡与GRFS上高度一致；其二，低剂量设计兼顾疗效与安全，本研究剂量（5 mg每日两次）显著低于REACH2（中位16.8 mg/日）与REACH3（10 mg每日两次），鉴于血细胞减少为剂量限制性毒性，低剂量策略有助于减少血液学不良事件；其三，复发率未增加，缓解了JAK抑制削弱GVT效应的担忧。

同时也应看到研究的局限：开放标签设计、入组者均为中国患者、结论适用于ATG基础平台而非移植后环磷酰胺方案；总生存未达统计学差异与研究未以此为效力终点有关；探索性生物标志物分析仅具提示意义。未来仍需更长随访、跨平台与跨人群验证，以及最佳剂量与疗程的进一步优化。

结语

从激素难治性GVHD的挽救治疗到移植后一线预防，芦可替尼在本研究中完成了角色跃迁。随着这项Ⅲ期证据的发表，“ATG+CNI+短程MTX+低剂量芦可替尼”方案有望成为单倍体相合HSCT后GVHD预防的新标准选项，为血液系统恶性肿瘤患者移植安全与长期生存质量的提升带来新希望。

参考文献：

Wu H, Shi W, Shi Z, et al. Low-dose ruxolitinib for graft-versus-host disease prevention in haploidentical haematopoietic stem-cell transplantation: a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2026 Aug;13(8):e533-e544. doi: 10.1016/S2352-3026(26)00167-5. PMID: 42532067.