尽管单靶点CAR-T疗法在复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）治疗中取得了显著进展，但部分患者仍面临疗效不佳或复发的困境。在第67届美国血液学会（ASH）年会上，首都医科大学附属北京同仁医院王亮教授的研究成功入选大会口头发言，报告了双靶点CD19/CD22 CAR-T细胞疗法治疗R/R LBCLⅡ期临床试验的亮眼结果，引发了广泛关注。《肿瘤瞭望-血液时讯》现场邀请王亮教授深入解读该研究的创新性成果，为未来R/R LBCL治疗策略的优化与研究提供宝贵指导。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：王教授，您团队开展的这项CD19/CD22双特异性CAR-T II期研究获得了100%的ORR和良好安全性。您能否介绍一下设置双靶点（CD19+CD22）的初衷？在R/R LBCL的治疗生态中，您认为它试图突破的关键临床瓶颈是什么？

王亮教授：对于复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者，单一靶向CD19的CAR-T细胞疗法疗效有限。根据ZUMA-1研究数据，仅约1/3患者可获得长期持续缓解，其余2/3患者面临治疗后无缓解或缓解后迅速复发。导致治疗失败及复发的原因较为复杂，包括靶抗原丢失以及CAR-T细胞在体内持久性不足等因素。

为解决抗原丢失这一关键问题，我们采用了双靶点策略，同时靶向CD19和CD22。选择CD22的原因在于其在B细胞淋巴瘤谱系中具有广泛且稳定的阳性表达。此外，靶向CD20的单克隆抗体（如利妥昔单抗、格菲妥单抗等）已在临床广泛应用，可能对CD20的表达产生选择性压力，从而限制其作为后续治疗靶点的有效性。因此，联合靶向CD19和CD22能够更好地覆盖肿瘤细胞的异质性表达，提升CAR-T治疗的整体效率，从而获得更好缓解。

基于此，本研究开展了II期临床试验，旨在评估CD19/CD22双靶点CAR-T细胞疗法在复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者中的疗效。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：相比目前临床使用的CD19单靶点CAR-T，本研究构建的CAR2219在结构设计、T细胞扩增动力学、持久性等方面表现出哪些独特优势？这些创新是否与本研究获得的高缓解率有直接关系？

王亮教授：本研究采用双靶点CD19/CD22串联结构CAR-T，不仅可同时识别CD19和CD22抗原，而且只需与其中一个抗原结合即可激活。若两个抗原同时识别时，CAR-T细胞的扩增可能会更为显著。这一特性已在临床前实验中得以验证。

此外，本研究设计的独特之处在于允许患者接受桥接治疗和维持治疗。其中桥接治疗旨在缓解高肿瘤负荷患者的病情，使其能够更好地等待CAR-T细胞制备及回输。维持治疗的主要目的在于延长CAR-T细胞在体内的持久性。本研究发现，使用PD-1单抗进行维持治疗可促进CAR-T细胞从效应表型向中央记忆表型分化，从而形成类似“疫苗”效应的免疫记忆。一旦肿瘤复发，此类记忆性CAR-T细胞可迅速扩增并清除微小残留病灶，最终改善患者的长期缓解率。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：本研究CRS发生率74%，但无≥3级事件，且多数患者接受了后续维持治疗。您认为CAR-T安全性控制和CAR后维持策略对改善预后起到了什么作用？是否提示未来LBCL治疗将进入“CAR-T+维持”的新模式？

王亮教授：目前，国内有多种创新型CAR-T细胞疗法，包括单一靶点（如CD19、CD20或CD22）以及双靶点（如CD19/CD20、CD19/CD22），甚至三靶点（CD19/CD20/CD22）产品。总体而言，这些创新型CAR-T疗法在临床应用中不良反应较既往已批准上市的产品有所降低，体现了企业在技术上的创新。此外，本研究采用的CD19/CD22双靶点CAR-T还带有EGFR标签。相关研究显示，在发生严重不可控不良事件时，可通过EGFR靶向抗体实现CAR-T细胞的快速灭活。这一设计为CAR-T治疗的安全性提供了更多保障。

如前所述，本研究的另一特点是几乎所有患者均接受了维持治疗，即在第28天CAR-T疗效评估后，对于疾病未出现明显进展的患者，常规采用PD-1单抗单药或联合小分子靶向药物进行维持治疗。目前，国内外多项数据表明，以PD-1单抗为基础的维持治疗可显著延长CAR-T疗效的持续时间及其在体内的存续时间，并促进CAR-T细胞向中央记忆表型分化。尽管维持治疗的确切价值尚需前瞻性随机对照试验进一步证实，但CAR-T联合维持治疗很可能成为未来发展的重要趋势。

本研究在经多线治疗的复发/难治患者中取得了优异疗效，但长期随访数据显示，中位无进展生存期（PFS）仅为1年多，距理想状态仍有较大差距。因此，未来需进一步优化患者筛选并将CAR-T治疗前移。例如，对于高危患者，在一线治疗达缓解后即可应用CAR-T清除微小残留病灶以巩固疗效；对于IPI评分≥3、双表达/双打击淋巴瘤或TP53突变患者，若前两个周期化疗疗效不佳，可尽早引入CAR-T治疗，以实现更深层次缓解，最大程度改善患者长期获益。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：随着试验持续推进，后续研究将重点关注哪些方向，例如：提升CR持久性、优化患者筛选、与新型药物联用、或探索更大样本的多中心验证？您如何看待CAR2219在未来R/R LBCL治疗中的定位？

王亮教授：尽管本研究中CD19/CD22双靶点CAR-T产品（CAR2219）显示出良好的临床疗效，特别是短期疗效，但不应将其视为复发/难治性大B细胞淋巴瘤的“终极疗法”，而应作为治疗链条中的关键环节，需要与其他疗法联合应用。目前，双特异性抗体（如格菲妥单抗）已获批上市，并将于2026年1月1日起纳入医保，这一政策将加大减轻二线以及上治疗患者的经济负担、提高药物可及性。因此，可进一步探索CAR2219与双抗的联合应用价值。

对于肿瘤负荷较高的患者，可以先使用双抗进行减瘤治疗，在获得显著疗效后，再引入CAR2219进行清除残存病灶。此外，在治疗结束后，仍可继续使用双抗进行巩固及维持治疗。通过这种联合策略，我们的最终目标是将患者的完全缓解（CR）转化为持久的完全缓解。只有在实现持续1至2年的完全缓解后，患者的长期治愈率才可能超过90%。因此，这一治疗模式可能成为未来发展的重要趋势。

当然，目前II期研究的样本量仍较小，未来还需要进一步扩大样本量，甚至开展设计严谨的前瞻性随机对照试验，以全面评估CAR2219的最终疗效和临床价值。

专家简介

王亮 教授

首都医科大学附属北京同仁医院血液科主任

主任医师，教授，博士生导师

中国医师协会第六届血液科医师分会委员

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组成员

中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专委会主任委员

中国眼淋巴瘤协作组（COLCG）组长

北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专委会侯任主任委员

北京医学会血液学分会委员

Q1区杂志BMC Medicine肿瘤专栏编辑

Cancer Medicine杂志副主编

擅长淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的诊治

主持国家级课题6项，发表SCI 60余篇