为推动我国细胞治疗与免疫治疗领域的创新发展，深入交流关键科学问题，共享最新临床研究进展，以全球视野促进该领域的协同合作与临床转化，由浙江大学、国际临床血液学学会（IACH）、浙江省免疫学会及浙江省抗癌协会联合主办，浙江大学医学院附属第一医院与良渚实验室联合承办的2025国际细胞治疗与免疫治疗大会（CTI 2025），于2025年11月13-16日在浙江杭州召开。会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀山东第一医科大学附属肿瘤医院刘继业教授，就单克隆抗体在多发性骨髓瘤中的核心治疗定位、优选人群、耐药类型与治疗突破等关键问题展开深入分享，以飨读者。

Q1

单克隆抗体在多发性骨髓瘤的治疗中，目前的核心定位和优选适用人群分别是什么？与传统化疗、蛋白酶体抑制剂等方案联合时，如何平衡疗效与安全性？

刘继业教授：目前，靶向CD38的单克隆抗体药物，特别是达雷妥尤单抗与艾沙妥昔单抗，在多发性骨髓瘤的治疗中扮演着重要角色。其中，达雷妥尤单抗已于2023年纳入中国国家医保目录，且已在国内多发性骨髓瘤患者群体中得到广泛应用。

随着相关临床研究的深入开展，达雷妥尤单抗已成功跻身多发性骨髓瘤一线治疗方案。在临床研究中，达雷妥尤单抗联合蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂的治疗方案展现出显著疗效，推动其从多发性骨髓瘤的后线治疗方案逐步升级为一线治疗，让更多新诊断的多发性骨髓瘤患者从中获益。同时，目前达雷妥尤单抗也已应用于多发性骨髓瘤的后期维持治疗，进一步提升了其在多发性骨髓瘤治疗体系中的价值。此外，该药物在临床研究中表现出较好的临床安全性。因此，达雷妥尤单抗等单克隆抗体药物凭借确切的疗效与可靠的安全性，已在当前多发性骨髓瘤治疗体系中确立了重要地位

Q2

临床中多发性骨髓瘤患者对单克隆抗体治疗产生耐药的最常见类型有哪些？从机制层面来看，在耐药发生中哪些因素扮演核心角色？

刘继业教授：随着达雷妥尤单抗在临床上的广泛应用，耐药患者逐渐增多，其耐药机制已成为研究焦点。其耐药机制主要涉及以下几个方面：首先，达雷妥尤单抗以骨髓瘤细胞表面的CD38抗原为作用靶点，而肿瘤细胞可通过特异性下调自身CD38抗原的表达，使抗体失去结合靶点，进而产生强耐药性。

与此同时，多发性骨髓瘤具有显著的异质性，在骨髓瘤微环境中存在多种不同遗传背景的肿瘤细胞；当达雷妥尤单抗杀伤部分敏感肿瘤细胞后，剩余具有特定遗传特征的肿瘤细胞可通过特异性逃逸机制，躲避药物的杀伤作用。

此外，骨髓瘤的免疫抑制微环境亦是导致耐药的重要因素——达雷妥尤单抗的抗肿瘤效应依赖于NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞的功能发挥，而骨髓瘤微环境中的免疫抑制细胞会抑制相关效应细胞的功能，从而影响达雷妥尤单抗的治疗效果并诱发耐药。

基于上述耐药机制，当前研究重点包括探索如何逆转微环境相关耐药机制，以及针对肿瘤细胞遗传异质性导致的克隆演化进行干预。另一方面，提高肿瘤细胞表面CD38抗原的表达水平以增强靶点可见性，也被视为增强达雷妥尤单抗等单克隆抗体药物治疗效果的重要策略。

Q3

对于已经出现单克隆抗体耐药的患者，当前临床中推荐的治疗方案有哪些？近年来新型治疗在克服耐药方面取得了哪些突破性进展？

刘继业教授：目前，多发性骨髓瘤的治疗药物已形成丰富的体系，从早期的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂，到当前的单克隆抗体、双特异性抗体/多特异性抗体，再到临床应用前景广阔的CAR-T细胞治疗，为耐药后的序贯治疗提供了基础。

在临床实践中，若某一治疗方案出现耐药，可序贯转换至后续不同线数的治疗策略。以达雷妥尤单抗耐药为例，临床除探索通过塞利尼索等抑制剂手段克服耐药外，换用其他靶点的治疗方案亦是重要策略。例如，当前广泛应用的是以B细胞成熟抗原（BCMA）为靶点的药物，该靶点领域除提供双特异性抗体选项外，还涵盖CAR-T细胞疗法。若患者对上述治疗再次耐药，目前还可选择针对G蛋白偶联受体C类5亚族D成员（GPRC5D）靶点的双特异性抗体或CAR-T细胞疗法，甚至可应用同时靶向BCMA与GPRC5D的双靶点CAR-T产品。

通过上述多靶点、多线序贯治疗策略，可有效应对骨髓瘤的克隆演化与耐药难题，确保患者在疾病全程治疗中持续获得有效治疗方案，推动多发性骨髓瘤逐步转变为可规范管理的慢性疾病。尽管当前临床治疗手段尚未能根治多发性骨髓瘤，但随着治疗药物的持续研发迭代与治疗体系的不断完善，患者的生存期已显著延长，生存质量亦得到实质性提升，多发性骨髓瘤向慢性疾病管理模式转型的目标正稳步推进。

专家简介

刘继业 教授

山东第一医科大学附属肿瘤医院

山东第一医科大学附属肿瘤医院研究员

主要研究方向：多发性骨髓瘤免疫治疗及其耐药机制研究

2015年博士毕业于浙江大学；2016-2021年在哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所Kenneth Anderson教授实验室接受博士后科研训练；2021-2024年哈佛医学院讲师。

在Nature Communications、Leukemia、Science Advances、Blood、Clinical Cancer Research等杂志发表SCI论文20余篇；担任Advanced Science、British Journal of Haematology、Advanced Functional Materials、Experimental Hematology & Oncology等杂志审稿人。

泰山学者青年专家；

中国青年科技协会会员；

CSCO骨髓瘤青年专家委员会委员；

山东省医学会血液学分会青年学组成员；

Member of AACR and International Myeloma Society。

获得2022,2024年度AACR Scholar-in-Training Award；2023年度国际骨髓瘤协会(IMS)青年研究者奖；2018-2020,2022年度美国血液学年会ASH Abstract Achievement Award。