复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤（R/R CNSL）患者的生存预后较差，且受多种因素的影响而存在着显著差异。其中TP53突变是影响治疗结局的关键因素之一，也是淋巴瘤科医生长时间以来面临的的难点问题。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）用于治疗R/R CNSL的研究已显示出良好疗效和安全性，但关于携带TP53突变是否影响CAR-T细胞治疗疗效的进展很少，值得进一步研究。

近期，北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科克晓燕、胡凯教授团队在Frontiers in Medicine发表了题为“CAR-T cell therapy in TP53-mutated CNS lymphoma: overcoming a high-risk genetic barrier”的研究论文，第一作者为李丹阳。该研究为CAR-T细胞治疗TP53突变的R/R CNSL领域提供了新的思路。

胡凯教授介绍：复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤（R/R CNSL）的治疗相对棘手，如果对化疗敏感，有机会达到缓解，行自体造血干细胞移植多可以获益；但真实世界中许多患者复发后出现化疗耐药，其中很多是伴随TP53基因突变的患者，治疗棘手、生存差。为此，我们团队总结分析了61例R/R CNSL 患者，其中43例接受CAR-T细胞治疗。比较了携带TP53突变（TP53+）与野生型TP53（TP53−）患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），同时分析了与患者预后相关的因素。

研究亮点

01、CAR-T治疗TP53+R/R CNSL与TP53-患者疗效相当

研究显示：TP53+组的总缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）均为64.5%；TP53-组中，ORR及CRR率分别为73.3%及69.2%；两组有效率相近。生存方面，TP53+组中位PFS为12.77个月（95%CI：6.33–∞），较TP53-组（中位PFS为22.4个月（95%CI：6.13–∞））缩短，但差异无统计学意义。研究表明，CAR-T疗法对携带TP53突变的 R/R CNSL患者同样有效。

02、非GCB的TP53+ R/R CNSL患者，CAR-T细胞可能更具疗效，生存期明显延长

研究的亚组分析进一步显示，起源细胞（COO）分类是影响R/R CNSL 患者长期生存的关键因素：在TP53+组中，非生发中心B细胞样（GCB）亚型患者的OS较GCB亚型更长（P=0.003）。

本中心的初步研究显示：CAR-T细胞疗法是治疗携带TP53突变的R/R CNSL 患者的有效治疗手段，对于非GCB的TP53+ R/R CNSL患者可能更具疗效。这对临床医生选择治疗方式提供了有价值的参考数据。

总结及展望

克晓燕教授指出，北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科近年来积累了丰富的CAR-T治疗经验，随着真实世界中CAR-T治疗的病例逐步增多，面临的临床问题更加复杂。经验提示，伴有TP53突变的患者往往对化疗高度耐药，CAR-T细胞治疗可以使这部分患者获益。当然，选择合适的CAR-T治疗时机，探索个性化、精细化、全程化的管理，仍然是血液肿瘤领域未来主要的临床任务。未来可结合临床、病理、分子、影像等整合诊断技术来明确对常规治疗无效但可从CAR-T治疗中获益的精准R/R CNSL患者，并且可以通过监测ctDNA等方式提早发现复发倾向，抢先治疗，从而延长患者生存。

专家简介

克晓燕 教授

北京高博医院

北京大学第三医院血液科 主任医师, 二级教授，博导

北京大学医学部血液学系副主任

北京博仁医院成人淋巴瘤科首席顾问

中国女医师协会常务理事

中国女医师协会靶向治疗委员会主任委员

中国女医师协会血液学会名誉主任委员

中国老年协会血液肿瘤委员会副主委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委

北京建促会血液肿瘤精准诊疗专家委员会名誉主委

中华医学会北京分会肿瘤专业委员会委员

中华医学会血液学会淋巴瘤学组委员

中国实验血液学会等多个协会委员

《白血病淋巴瘤杂志》副主编，多家杂志编委

卫生部、北京市医疗技术鉴定咨询专家；

中央保健会诊专家

胡凯 教授

北京高博医院

主任医师，医学博士，北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科主任

从事血液肿瘤科工作20余年，2019至今任淋巴瘤骨髓瘤科科主任，专业方向为血液系统恶性肿瘤如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤的标准化诊治，主攻免疫治疗（CAR-T细胞治疗，抗体及靶向免疫治疗等）；擅长综合规范化治疗、细胞免疫治疗、抗体类药物及分子靶向治疗、自体/异体造血干细胞移植及生物治疗的综合应用，以及自体/异体造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤及移植后合并症的诊治，已有千例以上免疫治疗淋巴瘤及骨髓瘤的临床经验；其中，CAR-T细胞治疗复发/难治大B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、多发性骨髓瘤及CD19 CAR-T治疗失败后的探索性研究发表SCI论文20余篇，其中，序贯二次CAR-T治疗、CAR-T联合ASCT治疗及异体CART结合异体造血干细胞移植治疗淋巴瘤及骨髓瘤更为国际领先模式，得到国内外学者广泛关注及认可。深耕临床的同时，作为主要研究者开展临床试验（IND及IIT）近40项，共参研100余项。团队的各项研究成果多次在ASH（美国血液学年会）、EHA（欧洲血液学年会）、EBMT做了大会发言，并代表国内顶尖学者成为EBMT成员。拥有科研专利一项（专利号：201420394032X），参编参译著作7本，主编3本。在多个学术团体任职。

学术任职：

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员；

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国T细胞淋巴瘤工作组委员；

中国健康管理协会健康科普专业委员会委员；

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员；

北京建促会血液肿瘤精准诊疗专家委员会主任委员；

北京医学会市级“枢纽型”社会组织专家委员；

北京围手术期医学研究会血液专业委员会委员；

北京肿瘤协会临床研究专业委员会委员；

北京市医学会血液委员会青年委员