编者按：2026年2月3日至6日，第19届欧洲血友病及相关疾病协会(EAHAD)年会在都柏林举行。AAV基因疗法在血友病领域的成功获批，标志着疾病治疗从“终身管理”迈向了追求“功能性治愈”的新纪元。这类疗法通过单次输注实现凝血因子的长期稳定表达，为患者带来了减少出血、摆脱频繁输注负担的革命性希望。然而，现实挑战同样显著：疗效存在个体差异、FVIII表达持久性不足、免疫反应可能影响转导效率与安全性。未来，通过优化载体、转基因设计及免疫管理策略，突破现有瓶颈，将是释放基因疗法全部潜力、惠及更广泛患者群体的关键。

近期，AAV基因疗法在血友病A（Roctavian）和血友病B（Hemgenix及BEQVEZ）领域的获批，标志着从实验研究向临床实践的重大跨越，为重度患者提供了具有临床意义的长期获益。这类疗法可通过肝细胞持续多年表达FVIII或FIX，显著减少凝血因子需求并大幅降低出血率。在血友病B治疗中，采用高活性FIX-Padua变异体推动了更高FIX水平的实现；而新一代FIX变异体在临床前模型中表现更优，有望通过更低、更安全的载体剂量实现疗效。

患者反应存在显著异质性——部分个体最终出现因子表达衰减需重启预防治疗，另一些则表达超生理水平的凝血因子，需使用抗凝剂控制血栓风险。血友病A与B的疗效差异亦值得关注：FVIII表达持久性通常弱于更稳定的FIX表达，这可能与基因工程细胞损失有关。为延长FVIII表达，研究者正探索工程化抗活化蛋白C（APC）的FVIII变异体（如FVIII-QQ），以及将FVIII表达靶向自然来源的内皮细胞而非肝细胞——后者异位过表达可能引发细胞应激。

AAV衣壳或基因工程细胞的免疫反应仍是主要挑战，可能降低疗效并导致肝毒性，需密切监测及短暂免疫抑制干预。既存抗AAV中和抗体会削弱转导效率，进一步限制患者适用性。值得注意的是，基因治疗后极少观察到FVIII/FIX抑制剂，可能与排除有抑制物史患者有关；临床前研究提示，肝脏定向基因转移诱导的调节性T细胞免疫耐受机制或也参与其中。

未来需通过优化载体设计、转基因工程及免疫调节策略，持续突破基因疗法的现存局限，以释放其全面潜力。