编者按：边缘区淋巴瘤（MZL）作为一组惰性成熟B细胞淋巴瘤，其高度的异质性使得治疗方案的选择尤为复杂。尽管随着新药的不断问世及临床诊疗技术的不断发展，MZL患者的生存状况得到了一定程度的改善，但如何在长病程、全生命周期的管理中制定平衡疗效与安全性的管理方案，仍是当前亟待解决的问题。在近日召开的“中国临床肿瘤学会（CSCO）第八届血液肿瘤学术大会”上，天津医科大学肿瘤医院张会来教授带来了题为“中国边缘区淋巴瘤患者生存现状和治疗进展”的精彩报告，为全面了解我国MZL诊治现状、掌握领域最新进展提供了宝贵的洞察与前瞻性的指导，本刊特整理课件内容，以飨读者。

要点速览

我国MZL患者中位发病年龄59岁，男性占比为62%，所有分型中结外/结内/脾边缘区患者分别占比61%、25%、14%。

我国MZL存在诊断不足，首诊科室分散且诊断意识低，针对性的治疗手段少、传统治疗毒副反应高等未被满足的诊疗需求。

随着新药的不断涌现，以靶向治疗为主的Chemo-free方案成为了MZL治疗的新趋势，相较免疫化疗有相当的疗效且安全性更好。

BTK抑制剂在一线系统治疗的无化疗模式取得新进展，有望成为更优的治疗选择。

边缘区淋巴瘤（MZL）是常见的惰性淋巴瘤，好发于老年人，其发病率呈逐年增长趋势。MZL主要包括黏膜相关组织淋巴瘤（MALT）/结外MZL（EMZL）、脾脏MZL（SMZL）和淋巴结MZL（NMZL）3种亚型，其中EMZL在MZL人群中占比高达60.8%[1]。MZL不同亚型的发病原因、好发部位和临床特点均不相同，异质性较高，而且在不同研究中的发病率和生存现状也各不相同。尽管MZL患者总体中位生存期超过10年，但与其他患者相比，SMZL/NMZL患者的生存率相对较低[2]。MZL发病与慢性感染和自身免疫性疾病密切相关。

治疗后24个月内疾病进展（POD24）是MZL生存率降低的最强预测因子。一项美国多中心回顾性队列研究将2010～2020年间524例成人MZL患者，分为POD24组和non-POD24组进行分析，结果显示与non-POD24组相比，POD24组患者5年总生存（OS）率下降17%（75% vs. 92%）[3]。此外，免疫球蛋白（Ig）副蛋白血症也是影响MZL生存预后的重要因素。2023 ASH上公布的一项研究对73例MZL患者进行持续随访、评估，发现有20例（27.3%）检测到血清Ig副蛋白血症，且多数为IgM型（45%）；而且Ig副蛋白血症患者的OS更短（73.8 vs. 178.8个月），无进展生存（PFS）也显著下降，这种生存劣势在IgM副蛋白血症患者中更为明显[4]。

尽管MZL的临床病程通常为惰性，但仍有少部分患者会发生组织学转化（HT），2023 ASH上公布的两项研究对此进行了分析。其中一项研究通过回顾梅奥诊所529例MZL患者的数据发现，III/IV期、乳酸脱氢酶（LDH）升高、≥2个结外部位数、MALT-IPI评分2～3分，SMZL亚型均是MZL患者发生HT的重要预测因素[5]。另一项研究结果显示，HT与生存率降低相关；在MZL亚型中，SMZL最容易发生HT（5.4%），其次是NMZL（3.3%）和EMZL（1.4%）；转化后5年相对生存率（RS）最高的是t-EMZL（61%），其次是t-NMZL（51%）和t-SMZL（46%）[6]。此外，2024年4月，柳叶刀子刊EClinicalMedicine发表的一篇旨在开发MZL国际预后指数（MZL-IPI）模型的研究证实，LDH（≥正常上限）、淋巴细胞计数降低（＜1×109/mmc）、贫血（＜12 g/dL）、血小板下降（＜100×109/mmc）、NMZL或散播型MZL(dissMZL)均与MZL患者的PFS独立相关[7]。

我国MZL诊疗现状

诊断准确性不足、针对性治疗选择有限

为全面了解当前我国MZL诊疗现状、理解患者临床特征及诊断旅程、分析现有治疗方案的应用现状和患者转归、探索新药和新治疗模式的发展趋势，由CSCO淋巴瘤专委会牵头，启动了《中国边缘区淋巴瘤患者生存现状和临床诊疗白皮书》（以下简称白皮书）项目，项目周期为2024年1～7月。白皮书主要包括临床特征构成情况、治疗方案应用现状、随访与长期管理现状三大部分内容。

根据白皮书的调研报告[8]，我国MZL患者中位年龄为59岁，其中男性占比为62%，所有分型中结外/结内/脾边缘区患者占比分别为61%、25%、14%。患者首诊科室较为分散，除淋巴瘤相关科室外，消化科、普外科、呼吸科是常见首诊科室。组织病理是诊断MZL的金标准，但在MZL的诊断中，约有20%患者在首诊时未能获得明确诊断，且与发病部位存在相关性。胃肠道/消化道、脾、肺等是最常见的误诊漏诊部位，主要原因在于症状不典型、活检取材困难和病理诊断不足。

在我国平均有73%的MZL确诊初治患者实际接受了治疗，其中27%的患者接受局部治疗，73%的患者接受系统治疗。在局限期患者治疗中，45%患者接受单纯局部治疗方案，55%患者联合靶向治疗或化疗，发病时合并高危因素是选择联合治疗的首要原因。在一线系统性治疗中，免疫化疗方案、BTK抑制剂单药或联合方案、单纯抗CD20方案均有一定应用比例，其中在特定MZL患者中应用BTK抑制剂的比例较高。平均有35%的患者在接受过局部治疗或一线系统性治疗后复发，其中57%患者在2年内复发。

患者随访主要通过患者微信群或专门医生管理，仍有49%的患者未能坚持长期随访。其中患者自觉状况良好或经济条件不佳是失访的主要原因。总之，在MZL的就诊、诊断、治疗等阶段，目前仍存在较多未满足需求，如诊断准确性不足、免疫化疗治疗毒副反应高、晚期高肿瘤负荷患者预后差、针对性治疗选择有限等亟待解决。

MZL治疗进展

以靶向治疗为主的Chemo-free方案成为新趋势

01

MZL的分类和特征

最新WHO-5th在原来三种MALT/EMZL、SMZL、NMZL亚型基础上，新增原发性皮肤MZL（PCMZL）和儿童MZL（pNMZL）2种亚型。MZL异质性较强，不同亚型、发病部位的生物学特征和发病机制不同，因此治疗方式也不完全相同。

02

局限期患者的治疗选择

MZL的治疗原则：局限期（I、II期）“分型而治”，广泛期（（III、IV期）采取系统治疗，但尚无标准方案。局部治疗主要包括抗生素治疗、手术、放疗等，系统治疗主要包括免疫化疗和靶向治疗基础上的Chemo-free方案（包括靶向药物BTK抑制剂），指南中对于系统治疗尚缺乏最佳的治疗方案。

局限期胃MALT淋巴瘤根据幽门螺杆菌（Hp）是否阳性，Hp清除治疗效果不同。Zullo等[9]对32项研究、1408名接受HP清除治疗的I-II1期胃MALT患者的分析发现，Hp清除率达90%～98%，肿瘤有效率77.5%，完全缓解（CR）率为60%～70%，其中亚洲国家的缓解率高于西方国家（84.1% vs. 73.8%）。而Jung等[10]对25篇研究、2485例接受Hp清除治疗的HP阴性胃MALT淋巴瘤患者的荟萃分析发现，仅29.3%（95%CI：22.2%～37.4%）的患者达到CR。

针对SMZL是否应将药物治疗替代脾切除术？早期脾切除术5年PFS率和OS率分别为50%～60%和70%～80%；在脾切除术的基础上加用化疗未进一步改善临床结局。在重度骨髓浸润及相关血细胞减少的SMZL病例中，脾切除术可能无法有效解决血细胞减少。脾切除术与短期和长期并发症相关，其中短期并发症主要包括静脉血栓形成、肺功能障碍和大出血；而长期并发症与免疫抑制有关，主要包括感染，感染引起的毒性死亡发生率约为4%～5%。纳入104例利妥昔单抗单药治疗SMZL的研究中，10年PFS率为64%，10年OS率为88%[11]。因此，在高手术风险患者中，如老年患者或具有合并症不适合手术的患者，及重度骨髓浸润或淋巴结肿大患者，应避免进行脾切除术。脾功能亢进相关血细胞减少的年轻健康患者可能从脾切除术中获益最大。

一项来自西班牙的前瞻性研究[12]显示，低危HPLLs/ABC评分的SMZL患者无需治疗即可安全管理。研究共纳入2014年至2020年间181例SMZL患者，分为利妥昔单抗化疗组（n=59）、利妥昔单抗组（n=40）及脾切除术组（n=15）；采用HPLLs/ABC评分进行分层，定义三个风险组：A组、B组和C组，分别对应无风险因素、1～2个风险因素和≥3个风险因素，研究终点：淋巴瘤特异性生存期（LSS）、复合无事件生存（CEFS）、完全缓解率（CRR）。结果显示，与脾切除术组相比，利妥昔单抗化疗组和利妥昔单抗组总有效率更高（P<0.001）；不同一线治疗方式的5年LSS差异无统计学意义（P=0.68）；不同治疗策略的5年CEFS差异有统计学意义，W&W组患者的5年CEFS更长（P=0.0046）；使用HPLLs/ABC评分可以识别不需要立即治疗的A组患者，并且可以采取W&W进行随访；利妥昔单抗治疗似乎是需要更积极治疗的B组患者的首选。

此外，MacManus等[13]关于局部非胃MZL放射治疗的前瞻性II期试验，纳入I期和II期非胃MZL 70例患者，中位随访时间5年（范围0.7～9.4年），5年PFS和OS率分别为79%和95%；接受眼部照射的38例患者中有27例（71%）发生白内障，18例病例通过晶状体摘除/置换进行管理。研究提示，放疗在局部非胃MZL治疗效果较好，但引起的并发症需关注。

03

系统治疗的策略选择

新版NCCN指南（2024.v1）推荐MZL一线治疗的首选方案包括：苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）；CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）+利妥昔单抗（R-CHOP）；CVP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）+利妥昔单抗（R-CVP）；利妥昔单抗（375 mg/m²，每周一次，共4剂），用于SMZL。推荐老年或体弱患者一线治疗的首选方案为利妥昔单抗（375 mg/m²，每周一次，共4剂）。

BRIGHT研究[14]比较了BR与R-CHOP或R-CVP一线治疗惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）或套细胞淋巴瘤（MCL）的疗效和安全性，纳入既往未接受过治疗的iNHL或MCL患者447例，其中MZL患者46例。结果显示，BR与R-CHOP/R-CVP组的5年PFS率分别为65.5%和55.8%（P=0.0025）；而在MZL亚组中，BR与R-CHOP/R-CVP组的5年PFS率间无差异；此外，BR组的继发性恶性肿瘤发生率较R-CHOP/R-CVP组显著更高。

GALLIUM研究[14]探讨了不同抗CD20单抗（G/R）的免疫化疗在MZL患者中的远期获益，纳入既往未接受过治疗的滤泡性淋巴瘤（FL）或MZL患者1202例（其中MZL患者195例），分为基于奥妥珠单抗的免疫化疗+奥妥珠单抗维持治疗组（G-Chemo，n=601，其中MZL患者99例）或基于利妥昔单抗的免疫化疗+利妥昔单抗维持治疗组（R-Chemo，n=601，其中MZL患者96例）。结果显示，中位随访59.3个月，两组患者的PFS和OS间均无差异，且5级AE发生率高达15%。此外，一项真实世界研究[15]回顾性评估了1999～2019年维也纳医科大学接受前期全身治疗的MALT淋巴瘤患者，46%（74/159）的患者接受了基于化疗的方案，54%接受了无化疗方案，结果显示两者PFS间无差异。该研究支持进一步探讨MALT淋巴瘤的无化疗治疗概念。

04

无化疗方案的应用思考

考虑到MZL的惰性性质，无化疗方案的可能性引起特别关注，因为其毒性降低，继发性恶性肿瘤的风险降低。特别是在靶向、免疫治疗时代，一些新型药物逐渐用于治疗，如布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、新型抗CD20单抗、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂、BCL2抑制剂、嵌合抗原受体T细胞疗法 （CAR-T）、免疫检查点抑制剂等。

4.1

BTK抑制剂

BTK抑制剂单药治疗在R/R MZL中显示出较好疗效和安全性。一项多中心、开放标签、II期研究，探讨了伊布替尼单药后线治疗MZL的疗效，纳入63例至少经历过一次含CD20单抗方案治疗的R/R MZL患者，其中EMZL、SMZL、NMZL占比分别为51%、22%、27%。结果显示，中位随访时间19.4个月，客观缓解率（ORR）为48%，中位PFS为14.2个月，≥3级治疗相关的不良事件（TEAEs）发生率为67%，因伊布替尼相关不良事件（AEs）的停药率为17%[16]。2024 EHA上公布的匹配调整间接比较（MAIC）研究[17]，基于两项II期单臂试验（MAGNOLIA，n=66；BGB-3111-AU-003，n=20）报道了泽布替尼在R/R MZL中的应用数据。结果显示，与化疗免疫治疗（CIT）或化疗相比，泽布替尼显著降低了进展风险（P=0.001）和死亡风险（P<0.001）。研究表明，在R/R MZL中，泽布替尼在PFS和OS方面较CIT或化疗具有显著优势。

奥布替尼作为在国内首个获批用于MZL的BTK抑制剂，被2024年《CSCO淋巴瘤诊疗指南》1级推荐用于MZL的二线治疗[18]。其关键研究104研究[19]是一项单臂、开放、多中心II期临床试验，共纳入90例R/R MZL患者。结果显示，奥布替尼在R/R MZL患者中稳健缓解，研究者评估的ORR达58.9%，独立审查委员会(IRC)评估的2年持续缓解率（DOR）为88.5%，IRC评估的2年PFS率为75.8%。而且，不同MZL亚型和负面预后因素的患者中均获得一致高缓解率，且患者耐受性良好，以治疗相关不良事件1～2级为主。

以BTK抑制剂为基础的无化疗联合方案在初治MZL中同样具有较好疗效和安全性。Gordon等[20]的一项II期研究将BTK抑制剂+来那度胺+利妥昔单抗用于初治MZL，纳入48例患者，其中FL患者38例，MZL患者10例。结果显示，MZL患者最佳ORR为90%，最佳CR率为80%；MZL患者预估的24个月PFS率为78.8%，60个月PFS率为59.7%；最常见的≥3级AEs为皮疹（50%）、中性粒细胞减少（14.6%）和腹泻（12.5%）。IELSG47/MALIBU研究[21]纳入CD20+MZL患者45例（其中SMZL患者30例、NMZL患者15例），给予R+伊布替尼诱导治疗以及伊布替尼单药维持治疗。结果显示，中位随访23个月，BTK抑制剂+利妥昔单抗治疗初治MZL的ORR为97%、CR率为53%，2年OS率为92%，3～4级不良反应发生率低。

2023 ASH上公布的一项研究[22]探讨了BTK抑制剂联合奥妥珠单抗在初治MZL患者中的疗效和安全性，纳入28例患者，其中FL 15例、MZL 13例，诱导期和维持期均采用奥妥珠单抗+伊布替尼治疗。结果显示，在MZL亚组中ORR率高达100%，且2年PFS率也高达100%；最常见的3～4级AEs是感染（n=10），包括新冠肺炎（n=5）、肺炎（n=2）、中性粒细胞减少性发热（n=1）、流感（n=1）和憩室炎（n=1）。一项回顾性研究[23]评估了10例MZL患者接受奥布替尼（150 mg QD）联合利妥昔单抗（375 mg/m2，IV，每28天为1周期）作为一线治疗。治疗6个周期后，再接受奥布替尼单药维持1年。结果显示，3例（30%）患者获得CR，最佳ORR为90%；中位随访13.0个月，未达到中位PFS，6个月PFS率为100%；未观察到严重不良事件；未报告心房颤动、腹泻和大出血等脱靶相关AEs。

此外，非共价BTK抑制剂在R/R MZL患者中也已显示出初步疗效。在一项多中心1/2期BRUIN研究[24]的剂量递增或扩大部分中，既往治疗过B细胞恶性肿瘤患者（包括MZL）接受吡妥布替尼（Pirtobrutinib）单药治疗。在36例MZL患者中，34例（94%）接受了推荐的Pirtobrutinib 2期剂量（200 mg/d QD）。中位年龄为68岁，MZL队列的ORR为50%，包括1例（2.8%）CR，17例（47.2%）PR。中位DOR为12.7个月，中位PFS为16.5个月，24个月OS率为77.5%。总之，以BTK抑制剂为基础的无化疗方案显示出与免疫化疗相当的疗效且安全性更好。

4.2

PI3K抑制剂

CHRONOS-1研究[25]是一项开放标签、单臂、2期研究，旨在探讨PI3K抑制剂可泮利赛（Copanlisib）单药在R/R惰性B细胞淋巴瘤患者中的疗效和安全性。该研究入组了23例R/R MZL患者，其中47.8%的患者对最后一次治疗难治，82.6%的患者对所有既往治疗难治。主要终点是ORR；次要终点包括DOR、PFS、OS和安全性。最长中位随访时间为28.4个月。结果显示，Copanlisib单药治疗R/R MZL，ORR高达78.3%，3/4级TEAE发生率高达82.6%。

4.3

BCL-2抑制剂

2023 ASH上公布的一项I期研究[26]探讨了二代BCL-2抑制剂Sonrotoclax单药治疗MZL的有效性和安全性。至2023年4月24日，22例R/R MZL患者接受Sonrotoclax剂量递增治疗（1例40 mg，2例160 mg，9例320 mg，10例640 mg），中位随访时间6.5个月，中位年龄73岁，中位既往治疗1次。结果显示，22例患者总体ORR为62%(8/13），CR率为31%（4/13）。在10例640 mg患者中，ORR为70%(7/10)，CR为40%(4/10)。死亡病例在基线时即存在淋巴细胞低和免疫球蛋白低，并发展成进行性多灶性白质脑病（PML），之后开始治疗（8个月后死亡），评估死亡与药物无关。

2024 EHA上公布的一项研究[27]，评估了莫妥珠单抗（Mosunetuzumab）联合或不联合奥妥珠单抗（Obinutuzumab）和维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin）适应性治疗未经治疗FL和MZL的中期结果。27例患者已完成所有莫妥珠单抗治疗，ORR和CR率分别为100%和77%。21例患者有基线和治疗期间样本可供MRD分析。17例（81%）患者在8个周期的莫妥珠单抗治疗后达到PET CR，其他4例处于部分缓解（PR）。在安全性方面，4例患者发生严重不良事件（1例患者有3级肺部感染随后出现3级带状疱疹，1例患者出现1级细胞因子释放综合征，1例患者发生2级上呼吸道感染，1例患者有3级腹痛/吸收不良）。

4.4

CAR-T疗法

Axi-cel是一个靶向CD19的CAR-T，已被FDA批准用于治疗R/R的FL。ZUMA-5是一项多中心单臂II期研究，评估Axi-cel治疗R/R FL/MZL疗效和安全性。截至2023年3月31日，对159例患者进行疗效评估（127例FL，31例MZL），FL和MZL患者的中位随访时间分别是53.7和43.8个月。所有患者的总体ORR为90%，CR率为75%。FL和MZL的中位PFS分别为57.3个月和46.9个月，两者的OS均未达到。安全性结果与之前报告的相似，未观察到新的安全性事件[28]。

综上，MZL治疗模式正从化疗、化学免疫治疗向高效低毒、保留器官功能和避免过度毒性的靶向“无化疗”模式转变。MZL总体生存率好，但患者往往较易复发，并可能复发数次。因此，保留足够的器官功能和避免过度毒性非常重要[29]。未来MZL治疗的替代终点还应包括对治疗成功的定义，以及对患者报告的结果和偏好的调查等[30]。

参考文献：

[1] Cerhan JR, et al. Ann Lymphoma. 2021 Mar:5:1.

[2] Davide Rossi, et al. N Engl J Med . 2022 Feb 10;386(6):568-581

[3] ASH 2022 Oral 795.

[4] 2023 ASH Poster 4422.

[5] ASH 2023 Poster 1672.

[20] Gordon MJ, et al. Cancer. 2024 Mar 15;130(6):876-885.

[21] Thieblemont C, et al.2023 ICML,oral,abstract 065.

专家简介

张会来 教授

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗

入选天津市第二批卫生健康行业高层次人才（津门医学英才）培养计划、天津医科大学“临床人才培养123攀登计划”第一层次人选培养计划，2023年天津医科大学优秀研究生导师团队。获2023年中国抗癌协会科普奖1项、天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH、Clin Immunol、BJH、 Blood Adv、Hematol Oncol、Int J Cancer等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著八十余篇。荣获第四届“国之名医·优秀风范”奖。