血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL），作为外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的主要类型，其复杂的病理特征、多变的临床表现及预后不佳的现状，极大地挑战了临床医生的诊治能力。近年来，随着相关医学研究的更新，新型诊断技术和治疗方法的不断涌现，nTFHL的诊断与治疗迎来了新的突破，但患者的疗效与预后依然严峻，亟需更多基础与临床研究来指导临床实践，改善患者预后。近期，江苏省人民医院李建勇教授详细盘点了淋巴结滤泡辅助T细胞淋巴瘤(nTFHL)的最新研究进展。《肿瘤瞭望-血液时讯》特整理成文，以飨读者。

 

要点速览

 

nTFHL(AITL)是一种独特的PTCL亚型，组织病理学上，AITL以克隆性T细胞浸润和显著的新生血管为特征，起源于TFH细胞。

 

临床+IHC+流式细胞术免疫分型+ctDNA(ddPCR、NGS)综合诊断及MRD检测至关重要。

 

基于基因表达分析可以对AITL进行分子诊断和预后分层；一些分子特征可能成为靶向治疗的靶点，为指导个体化治疗提供更多的信息。

 

AITL一线CHOP疗效欠佳，有条件的患者应考虑一线ASCT；新药联合方案是未来的希望，HDACi联合在TFH表型淋巴瘤中获益，R/R AITL目前新药单药疗效有限，需进一步探索联合。

 

基础研究进展探讨了nTFHL发病机制，有望发现新的治疗靶点。

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nTFHL(AITL)概述

 

AITL是PTCL的常见类型之一（79%）。2022年第5版WHO血液淋巴系统肿瘤分类（WHO-HAEM5）将AITL重新命名为淋巴结滤泡辅助T细胞淋巴瘤-血管免疫母细胞型（nTFHL-AI）。nTFHL滤泡型（nTFHL-F）和nTFHL非特指（nTFHL-NOS）则分别占14%与7%。

 

nTFHL的漏诊或误诊主要由于标记物的不足以及细胞成分的复杂性。例如，在病理诊断中，至少需要两个T滤泡辅助细胞（TFH）标记物，包括PD1、ICOS、CXCL13、CD10和BCL6。微环境中的细胞成分涵盖了T细胞、B细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、滤泡树突状细胞等多种细胞类型。

 

在AITL的发病机制中，表观遗传突变发挥了重要作用。造血干细胞/祖细胞发生表观遗传突变TET2/DNMT3A，是肿瘤细胞发生的第一次打击。这些携带甲基化相关突变的细胞定向到T细胞后发生RHOA和IDH2突变是肿瘤细胞发生的第二次打击。这些突变共同对细胞表观修饰和信号通路产生的影响驱动了AITL肿瘤细胞的产生。

 

AITL的发生发展主要与微环境有关。研究表明，AITL起源于TFH，，并且与肿瘤微环境中的生发中心B细胞及肿瘤树突状细胞有多种联系，当TFH功能异常时，会导致生发中心出现无序状态，进而发展成AITL。值得注意的是，TFH本身并不是AITL侵袭性进展的主要原因，微环境的作用占据了90%，其中含有丰富的非恶性旁观细胞和高内皮微静脉的增殖。

 

在AITL的细胞富集中，TFH通过释放细胞因子和趋化因子，能够吸引和富集多种免疫细胞，包括CD4和CD8 T细胞、B细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和滤泡树突细胞等。细胞间的信号转导也是AITL发展的关键，TFH通过IL-21和IL-4等细胞因子促进B细胞的富集，并通过CXCR5、PD-1和ICOS等表面抗原与生发中心B细胞建立联系。血管生成在AITL的发展中也扮演着重要角色。肥大细胞释放VEGF（血管内皮生长因子），促进血管的生成并吸引内皮细胞，为肿瘤的生长提供支持。总之，TFH和微环境中的其他细胞共同构成了AITL的复杂网络，影响着疾病的进展和治疗策略。
 

AITL通常影响中老年患者，中位发病年龄在62至67岁之间。大多数AITL患者在诊断时已经处于晚期，根据Ann Arbor分期系统，81%至98%的患者处于III或IV期。AITL患者常见的临床表现为“B症状”，如发热、夜间出汗和体重减轻，这些症状出现在60%至77%的患者中；51%至65%的患者会出现贫血。AITL还可能伴有一些特殊症状，例如脾肿大、肝肿大、皮疹（20%～50%）、腹水和高γ球蛋白血症等。此外，大约70%的AITL患者存在骨髓受累。在影像学检查方面，PET-CT可以见到全身多发淋巴结肿大，但大包块病变不常见。AITL的预后普遍较差，5年总体生存率（OS）大约在32%～41%。
 

与B细胞淋巴瘤相比，PTCL的治疗效果和生存率仍然不尽人意，预后通常较差且易早期复发，mOS少于2年，5年生存率低于30%。尽管CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）为基础的方案被广泛使用，但近二十年来，AITL患者的生存率并未得到显著改善。即使在接受了自体干细胞移植治疗的患者中，5年的预后结果依然不佳——无进展生存率（PFS）为24%，OS率为33%。

 

nTFHL(AITL)诊断进展

 

通过形态学诊断易混淆AITL与PTCL-NOS。研究显示，37%形态学诊断为PTCL-NOS，但分子学上被划为其他亚型。此外，TFH特征的淋巴瘤具有相似分子特征，如TET2、DNMT3A、IDH2(R172)、RHOA(G17V)等突变。

 

尽管传统中nTFHL诊断颇具挑战性，但新兴诊断技术的应用改变了这一困境。外周血流式细胞术通过检测外周血液中nTFHL肿瘤细胞，可以在淋巴结活检之前提前检测到nTFHL克隆。58.8%的AITL患者可以在外周血液中检测到AITL克隆。微滴数字聚合酶链反应（ddPCR）可以检测RHOA G17V和IDH2 R172突变，其检测灵敏度可达千分之一。ddPCR与下一代测序（NGS）的检测结果具有高度一致性，但ddPCR的成本更低，检测所需时间更短。这些新技术为nTFHL的鉴别诊断和病情监测提供了有力的工具，有助于提高诊断的准确性和治疗的针对性。

 

ctDNA检测RHOA G17V可预测AITL疗效和预后：RHOA G17V VAF越高一线治疗疗效、PFS和OS越差。RHOA G17V动态变化的监测可以先于影像学发现疾病难治或进展，患者缓解则下降明显。此外，基线RHOA G17V与EBV DNA拷贝数呈现良好相关性，在治疗过程中的变化趋势一致。

 

nTFHL(AITL)治疗进展
 

目前，PTCL一线治疗的模式是CHOP+X，新型药物的陆续出现拓宽了治疗选择。

 

2022年，ECHELON2研究的5年随访数据显示，与CHOP相比，一线应用靶向CD30的抗体药物偶联物维布妥昔单抗（BV）+CHP可改善PFS和OS：ALK+系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）亚型的PFS获益最为显著，ALK-sALCL次之，而AITL和PTCL-NOS获益不明显或不获益。

 

组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗米地辛联合CHOP治疗nTFHL的方案同样无获益，mPFS为8.7个月，低于CHOP组的9个月。

 

西达本胺+泼尼松+VP16+沙利度胺（CPET）治疗初治AILT，完成八个疗程的51例患者的ORR达90.2%、CRR为54.9%，整体mPFS为27.7个月。

 

阿扎胞苷+CHOP一线治疗未经治疗的PTCL患者，总CRR为75%，PTCL-TFH组的CRR可达88.2%。

 

双表观方案方面，HDAC抑制剂（HDACi）联合去甲基化药物（HMA）治疗TFH表型T细胞淋巴瘤疗效显著。有研究显示，阿扎胞苷+罗米地辛治疗PTCL患者的ORR和CRR分别为61%和48%，其中TFH和初治患者的缓解率更高，缓解深度岁治疗时间进一步提高。TET2突变患者的疗效较好。

 

复发/难治（R/R）PTCL患者预后情况更差，化疗治疗后的2nd PFS仅3.7个月，OS仅6.5个月。新型药物及联合治疗一定程度上可以改善R/R PTCL的有效率和生存情况。

 

HDACi+HMA的ORR可达73%，CRR达55%。

 

PI3K抑制剂DUVELISIB+罗米地辛治疗R/R PTCL的ORR为58%，CRR为42%。其中，AITL/TFH组ORR为68%，CRR为58%。

 

罗米地辛+GemOxDex方案治疗R/R PTCL的ORR为58%，CRR为47%。其中AITL组ORR为100%（6/6）。

 

研究显示表观遗传单药在R/R PTCL中具有中等活性，但缓解深度不够。一项单臂I期研究探索了双表观联合方案（阿扎胞苷+西达本胺±DemOx）治疗R/R PTCL的安全性和有效性。其中，AITL组ORR达到了73.7%，CRR为47.4%，优于单纯挽救化疗。而且，接受双表观联合GemOx的AITL患者获得了最佳缓解率(ORR 91.7%;CRR 66.7%)和生存(mPFS 17.2个月；mOS 38.8个月)。

 

Pralatrexate、Linperlisib治疗PTCL的ORR分别为40.7%、48%，JAK1抑制剂戈利昔替尼治疗AITL的初步CRR为56.3%。EZH2抑制剂、米托蒽醌脂质体等均有一定的疗效。

 

nTFHL(AITL)基础研究

 

AITL基础研究的重要方向之一是探索AITL肿瘤微环境的重塑特性以及复发难治的关键分子及机制。在AITL中，初诊/复发难治的肿瘤微环境存在显著差异。B细胞和髓系亚群在AITL的疾病进程中扮演着重要角色。特别是在复发难治AITL的B细胞与DLBCL具有相似的差异表达基因，表现出恶变倾向。EBV阳性B细胞在复发难治组中的比例显著高于初诊组。YY1基因在复发难治患者TFH中显著高表达，对AITL细胞增殖和耐药进程起促进作用。复发难治AITL中CD8+T细胞比例减少，Treg比例升高，T细胞耗竭程度高，整体呈现免疫抑制状态。最新研究发现，滤泡B细胞、内皮细胞以及成肌纤维细胞等是组成AITL肿瘤微环境的主要细胞类型，或共同参与诱导AITL的恶性进展。

 

单细胞水平有望精准解析nTFHL基因与蛋白空间图谱，帮助分析初诊/复发难治nTFHL的肿瘤异质性、恶性T细胞与微环境的空间特征以及各亚群间的相互作用、肿瘤进展过程中的基因突变模式及其空间分布规律以及EBV感染和B细胞恶变在疾病进展中的作用。

 

此外，AITL中T细胞亚群表达特征以及TFH的识别、STING介导粒细胞/内皮细胞等亚群在肿瘤微环境中的浸润过程、AITL肿瘤细胞与2型组胺受体(HRH2)表达等研究也正在进行当中。

 

专家简介

李建勇 教授

江苏省人民医院

博士生导师、博士后合作导师

淋巴瘤中心主任、A类特聘教授/二级教授

中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员

国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

CSCO淋巴瘤专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

江苏省医师协会血液科医师分会会长

江苏省医学会血液学分会第七届主任委员

江苏省老年医学学会血液学分会第一届主任委员

南京医学会血液学分会名誉主任委员

中国血液病专科联盟副理事长

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员