9月13日～17日，2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那盛大召开。作为肿瘤领域的国际顶级盛会之一，来自全球的专家学者齐聚一堂，共享前沿研究成果，共谋未来发展方向。在血液恶性肿瘤Mini oral专场，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）齐军元教授报告了BCL-2抑制剂TQB3909治疗复发或难治性（R/R）非霍奇金淋巴瘤（NHL）和急性髓系白血病（AML）的首次人体研究，取得积极结果。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀齐军元教授深入解读该研究，并对该新型BCL-2抑制剂的未来临床应用和研究方向进行展望和介绍。
 

《肿瘤瞭望-血液时讯》在本次ESMO大会上，您报告了BCL-2抑制剂TQB3909治疗复发或难治性（R/R）非霍奇金淋巴瘤（NHL）和急性髓系白血病（AML）的首次人体研究，可否首先请您简要介绍下该研究的背景和设计？

齐军元教授：TQB3909是一种新型的高度选择性BCL-2抑制剂，临床前研究显示它具有更强的抗肿瘤活性和诱导更深缓解的潜能。本次报告的TQB3909-I-01研究是一项I期临床研究，分为剂量递增和剂量扩展2个阶段，在NHL和AML两个队列分别进行剂量递增和扩展研究。研究的主要目的是评价TQB3909在NHL和AML中的安全性和耐受性，并确定剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和II期推荐剂量（RP2D），次要目的是评价TQB3909的药代动力学（PK）特征和初步有效性等。
 

《肿瘤瞭望-血液时讯》从报告的数据来看，TQB3909在R/R NHL和AML患者中的安全性表现如何？在剂量递增过程中，有没有遇到明显的剂量限制性毒性（DLT）或最大耐受剂量（MTD）？这些发现对后续的临床试验设计有何影响？

齐军元教授：截至2024年4月24日，研究共入组69例患者，包括NHL患者52例，其中R/R慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）18例；AML患者17例。在NHL患者中TQB3909剂量从100 mg递增至1200 mg，在AML患者中从200 mg递增至800 mg，两个队列均未观察到DLT，也未达到MTD。研究中观察到与治疗药物相关的不良事件主要为血液学毒性、腹泻和代谢异常，因不良事件减少治疗剂量以及终止治疗的患者比例较低，提示TQB3909的整体耐受性良好。为预防BCL-2抑制剂导致的肿瘤溶解综合征（TLS），在剂量递增过程中针对不同瘤种，采用不同起始剂量导入、每日梯度递增的方法，整体安全性良好，未发生临床TLS，仅有4例CLL患者发生实验室TLS，但也都在3天内恢复正常。这些研究发现不仅为即将开展的II期研究积累了经验，还极大地增强了后续研究的信心。

《肿瘤瞭望-血液时讯》您提到TQB3909在R/R B-NHL患者中表现出显著疗效，特别是CLL/SLL患者的响应率非常高。能否详细解释一下这些疗效数据背后的意义？对于BTK抑制剂难治性的患者，TQB3909提供了怎样的治疗新希望？在AML患者中的初步疗效又如何？

齐军元教授：在入组的18例R/R CLL/SLL患者中，客观缓解率（ORR）达88.9%，完全缓解（CR）/血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）率为44.4%；中位随访9.5个月，中位缓解持续时间（mDOR）和中位无进展生存（mPFS）均未达到。尽管不同研究不可直接比较，同时目前的样本量也非常有限，但我们观察到在同类BCL-2抑制剂中，TQB3909目前在R/R CLL/SLL中的ORR和CR率均较高，提示TQB3909可能是潜在最佳的BCL-2抑制剂。
 

此外，BTK抑制剂难治的CLL/SLL治疗选择有限，预后非常差，存在较大的未满足的临床需求。TQB3909 I期研究中纳入了12例既往BTK抑制剂难治的CLL/SLL患者，这些患者的ORR为83.3%，CR/CRi率为41.7%，与既往未接受过BTK抑制剂治疗或非BTK抑制剂难治人群基本相当；并且缓解可持续，mDOR和mPFS均未达到，TQB3909为BTK抑制剂难治的CLL/SLL患者提供了新的治疗选择，有望延长这部分患者的生存。

在AML领域，TQB3909单药治疗也取得了一定效果。17例患者中有16例可评估，其中1例（6.3%）达到CR，4例（25.0%）达到CRi。这例达到CR的患者目前已经接受TQB3909治疗长达1年，目前仍在研究观察中。然而，BCL-2抑制剂单药治疗AML的疗效有限，未来需要在联合治疗方面进一步探索。

《肿瘤瞭望-血液时讯》基于当前的I期研究结果，您对未来TQB3909的临床试验有何规划？您如何看待该药物在复发或难治性血液肿瘤领域的临床应用前景？有哪些潜在的研究方向或挑战？

齐军元教授：BCL-2抑制剂是一款针对BCL-2蛋白家族的抗肿瘤药物，通过抑制BCL-2蛋白的抗凋亡作用来促进癌细胞的死亡。既往研究显示，BCL-2抑制剂在多种血液肿瘤中都具有一定的疗效。我们这项I期研究显示TQB3909在CLL/SLL中疗效突出，带来极大鼓舞，未来我们也将继续在这个适应证上进行更多的探索，包括单药以及一线联合治疗。在AML和其他血液肿瘤领域，也正在进行TQB3909联合治疗的探索研究。

随着新药注册上市门槛的提高，以临床价值为导向，以患者为中心，实现总生存（OS）获益成为众多抗肿瘤药物获批的关键。在此背景下，针对疗效突出且安全性可控的新药，如TQB3909，精准锁定目标患者、精心设计临床试验、加强与监管机构的协作沟通，并把握好“时间窗”，最终获批上市，以造福更多患者，是当下和未来临床医生和药物研发企业需要共同努力的方向。

专家简介

齐军元 教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

GCP中心I期病房主任医师，医学博士

法国、美国博士后研究经历

中医学会肿瘤分会转化医学委员会委员

从事血液病临床与基础研究30余年

发表论文数十篇，参与多部专著编写

中华血液学杂志通讯编委、临床肿瘤杂志和中国全科医学杂志审稿人

擅长：血液病的诊断与鉴别诊断、疑难杂症的诊断鉴别、血液肿瘤的整体治疗的个体化实施、新药、新治疗(CAR-T)技术临床试验。