编者按：为了深入探讨淋巴肿瘤临床病理诊断、治疗和转化医学研究进展，进一步提高我国淋巴瘤的整体诊疗水平，“2024年金陵淋巴肿瘤论坛”于2024年5月11-12日在南京召开。会上，中山大学附属肿瘤医院、四川省肿瘤医院林桐榆教授做了题为《淋巴瘤诊疗进展-触类旁通》的学术报告，高屋建瓴地从免疫检查点抑制剂、个体化肿瘤疫苗、以T细胞结合型双特异性抗体为代表的免疫细胞募集药物及细胞免疫治疗等几个方面分享了淋巴瘤诊疗的新进展，并强调了淋巴瘤的诊疗应同病异治、异病同治、多学科合作，个体精准化治疗。在大会现场，《肿瘤瞭望-血液时讯》有幸请林桐榆教授系统、深入地就淋巴瘤的诊疗突破、精准治疗的理念和原则以及诊疗团队的建设等问题提出了他的看法。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：您作为淋巴瘤领域的权威专家，见证了近年来淋巴瘤诊疗的飞速发展，能否请您为我们分享一些最具突破性的淋巴瘤的诊疗进展，以及给患者带来哪些实质性的帮助？

林桐榆教授：随着精准诊疗的进步，学界逐渐意识到淋巴瘤应该是一组疾病，而不是一个疾病。淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。2022年WHO分型更新以后，NK/T细胞淋巴瘤由原来两种分为三十多种亚型令学界震动。最常见的亚型弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），过去它就是一个疾病，现在分为了18个亚型。那么，如何去了解这些亚型，这些亚型区分的意义和诊疗究竟有什么差异？

首先需要认识到，不同亚型的淋巴瘤，其病理亚型、发生部位不同，治疗方向也不同。例如生物学行为相对更统一的原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），过去有II期的临床研究显示CD20单抗是有效的，但又有III期临床研究的结果提示效果不佳，这就带来一些疑义，究竟谁是对的？我们团队针对该问题的进一步研究发现，单纯地说有效和无效都是片面的，而是需要考虑患者是否经历了开颅手术，如果患者曾接受开颅手术，血脑屏障被破坏，CD20单抗可以正常进入脑脊液发挥作用；但若没有，CD20单抗的分子量太大，难以透过血脑屏障，自然无法发挥作用。这也是我们团队对PCNSL做的最大贡献。

从这个例子我们可以窥见精准治疗时代需要考虑的问题。首先要考虑疾病原发部位不同带来的治疗效果差异，其次要考虑疾病亚型、分期、危险分层，基于这些因素制定不同的治疗方案。我们希望低危患者能够通过简单的治疗就可以治愈，从而避免太多的治疗毒性，降低治疗的费用。而高危患者则需要通过更复杂的治疗来延长生存。

除了病理以外，还应该进行多学科协作。例如淋巴瘤诊断的第一步，活检。有时临床会遇到病理活检没有采集到想要的标本的情况。从临床判断高度考虑淋巴瘤，PET-CT可以看到很亮的病灶，但没有取到病理。这是因为跨科室的协作不够。如果事前可以进行MDT讨论，一定能提高成功率。其他许多问题也类似，多学科协作，各取所长，一定能够推动诊断和治疗的进步。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：随着精准医疗的兴起，淋巴瘤的治疗正在向着精准化和个体化的转变，在淋巴瘤的诊疗过程中，您认为应该如何根据患者的具体情况进行个体化的治疗选择？

林桐榆教授：首先是病理，病理的分型需要细化。B细胞淋巴瘤的分型在逐渐完善，但T细胞淋巴瘤仍有很大的进步空间，特别是NK/T细胞淋巴瘤。在这方面我们的团队也做了很多的工作，我们团结了国内二十多家中心，完成了中国也是全世界首个NK/T细胞淋巴瘤分级和分期，通过我们的研究结果，可以将NK/T细胞淋巴瘤分成I～IV期，进而进行分层诊疗。（1）对于I期的患者单纯放疗即可，可以获得90%的治愈率；（2）对于II期的患者需要同期放化疗，同期放化疗可以使常规治疗的治愈率从60%～70%提高到80%；（3）对于III期的患者需要诱导化疗后序贯同期放化疗，若仅化疗，总生存只有30%，而诱导化疗后序贯同期放化疗，生存可以翻倍达到60%～70%；（4）对于IV期的患者由于常规治疗的生存仅20%，而且很容易合并噬血细胞综合征，一旦出现，死亡率非常高且生存期很短，因此需要更丰富和先进的治疗手段，例如CD20、CD30、CD38、PD-1等靶向治疗，还有我今天在大会上提到的肿瘤疫苗、TCR-T等新的手段，进行更多的探索。

其次，精准诊疗时代更需要全面掌握多学科的知识。例如肿瘤侵犯肠道，应该怎么处理？如果不治疗，患者很快进展为消化道梗阻，或者可能出现消化道穿孔。这两种情况都会导致患者需要接受急诊手术。因此，如何通过合理地治疗，减轻患者症状、缩小病灶的同时，控制将急诊手术变成择期手术的时机，才是最有利于患者的选择。例如放疗，各个亚型的淋巴瘤，包括刚才提到的NK/T细胞淋巴瘤，在有效的系统化疗之后结合局部的放疗，可以明显地提高患者的生存。再比如手术，原发睾丸的淋巴瘤，由于存在血睾屏障化疗效果并不理想，这时候就需要进行手术切除。这个时候，多学科的支持就非常关键。

第三是免疫治疗的管理和监测。免疫治疗有很多种，例如免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）以及肿瘤疫苗、CD20×CD3双抗、CD19×CD3双抗、细胞免疫治疗等。怎么用好这些治疗手段，是值得深入探讨的。而这就牵涉到细胞水平监测的问题。例如，如何改善CAR-T治疗的效果？在T细胞提取阶段，我们必须保证细胞是有功能且活性较强的，这与在什么治疗阶段提取、如何监测才能更好地评价有关。如果提取的细胞活性不强，哪怕扩增制备再回输，效果也是值得商榷的。因此，想要改善CAR-T治疗的效果，首先扩增的T细胞需要是功能良好的，在这个前提下制备好的CAR-T细胞，其次通过桥接治疗降低肿瘤负荷。最后是我今天的报告中讲到的毒副反应的管理。对于细胞免疫治疗，毒副反应管理尤为重要。免疫治疗是疗效跟毒性并行的，没有任何毒性的免疫治疗几乎是无效的，这说明没有起任何免疫反应。然而过度的免疫反应就是细胞因子风暴，如果为了控制它，又使用了激素、血浆置换等免疫抑制的治疗，那么疗效也会相应地减弱。所以如何做好毒副反应管理相当关键。

当我们谈到细胞免疫，除了CAR-T以外还有CAR-NK、TCR-T、TIL，这些新的细胞免疫疗法将来都会在淋巴瘤治疗的版图中大放异彩。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：您的团队在中国乃至世界都是处于领先地位的，您对于团队建设以及青年医生在淋巴瘤诊疗领域的发展有哪些建议？他们应该如何抓住机遇应对挑战，不断提高自己的专业水平和临床实践能力？

林桐榆教授：这是一个非常好的问题。医学需要传承和创新。首先如何传承。除了临床实践积累、参加学术会议了解领域进展外，多学科轮转学习是很重要的。肿瘤医生要轮转的科室一定要包括病理科和影像科。如果肿瘤医生自己看不懂片子，不懂得疾病的病理表现特征和标记物，那对于影像和病理报告很难有深刻的理解。

其次要了解整个肿瘤学的进展，而不仅仅局限于单个病种。最典型的是免疫检查点抑制剂PD-1，首先在黑色素瘤中获批上市，引起了整个行业的轰动。而在淋巴瘤中的应用已经是很多年之后，因此淋巴瘤的医生必须提前认识和了解整个肿瘤学领域的进展。从这个例子可以看到，异病可以同治，同病需要异治，这需要对疾病领域有全面的理解才能做到。

第三，要勤于思考。有了传承以后如何创新？现代医学和传统医学最大的区别是，现代医学会不断地在前人的基础上创新，这需要年轻医生多思考，多借鉴。

最后，年轻人要懂得团结。科室内部要团结，医院各科室要团结，整个学界也要团结，共同学习共同进步。不要因为取得成绩骄傲自满，也不要因为受到挫折一蹶不振。挫折商是年轻人的宝贵财富。如果年轻医生做错了，前辈愿意指出批评，这是一种鞭策。否则如果没有人指出，无法改正，将来一旦犯下更严重的错误，将难以挽回。因此做医生要细心，要有爱心、耐心、上进心以及持之以恒的精神。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：近年来淋巴瘤领域药物研发不断加速，新药也层出不穷。针对淋巴瘤诊疗仍然存在的困境，目前有哪些本土自主研发的新药或新疗法有望取得突破？

林桐榆教授：目前淋巴瘤领域的进展确实非常迅速。首先是ADC药物，数量增长非常迅速；其次是抗体类药物，靶点不断增多，如CD20单抗、CD19单抗，而且单特异性抗体也进步为双/多特异性抗体，作用机制向T细胞受体重新定向治疗方向革新，目前CD20×CD3双抗、CD19×CD3双抗都取得了很好的成绩；再有PD-1/PD-L1以及BTK抑制剂、mTOR抑制剂、BCL-2抑制剂和表观遗传领域的HDAC抑制剂等小分子化合物。在去年ASH大会上，国产的EZH1抑制剂也获得了全世界的瞩目。

在这么多新药层出不穷的背景下，我们要注意药物的选择和精准诊疗问题。每一个药的进展都必须充分结合原有的治疗方案。我们常常谈论的R-CHOP+X，如何用好X，是一个非常值得探讨的问题。例如，维泊妥珠单抗（Pola）的靶点是CD79b，但是目前诊疗现状往往是在使用Pola之前并没有进行CD79b的检测，这是值得商榷的。其他的靶向药物如靶向CD30的ADC维布妥昔单抗、靶向HER2的抑制剂或肿瘤疫苗，在使用前均需要进行靶点的检测。因此，精准诊疗需要重视靶点的检测和标准的建立问题。目前我们四川省肿瘤医院在这方面做了很多工作，建立了CD79b的检测标准，欢迎全国的中心来建立合作。以上是精准诊疗中应关注的靶点检测问题。

其次费用问题也需要重点关注。例如CD20×CD3双抗+R-CHOP。这么昂贵的药物，什么样的患者适合用，怎么才能最大化它的作用，值得我们思考。

再次，值得关注的还有小分子药物，例如有BCL-2抑制剂、BTKi、蛋白酶体抑制剂等，每一个都是不同的武器，可以发挥不同的作用。当下已经不是所有的患者都可以使用同一套治疗方案的时代了。怎样组合才能够最大化患者的获益，这需要进行深入研究才能解答。国内的学者在这个问题上做了很多的工作。例如北肿朱军教授团队探索了在R-CHOP的基础上加用西达本胺对双表达患者的疗效。

总结起来，未来淋巴瘤的突破方向是分层诊疗和精准治疗。每一个药物需要根据危险分层、分子特征找到最合适的人群。可以用量体裁衣来做比喻，不同的性别、不同的年龄层、不同的身材、甚至不同的发型，都决定了他们适合不同的衣服款式。单一依靠一个因素来决定治疗方案是不科学的，就像规定男性统一穿西装或者统一穿中山装，都是不合适的。而精准诊疗需要学界付出更多的努力进行更深入的探索。在母亲节和护士节双节来临之际，也希望我们的工作能给更多的家庭带来幸福和希望，祝每一位母亲节日快乐！感谢护士同事的辛勤付出，祝大家节日快乐！

专家简介
林桐榆 教授
主任医师、博导、首席专家
四川省肿瘤医院院长
中山大学附属肿瘤医院
社会任职：
中华医学会肿瘤学分会主任委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专委会主任委员
CSCO罕见肿瘤专家委员会主任委员
CSCO黑色素瘤专家委员会候任主任委员
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中国抗肿瘤药物安全管理专家委员会副主任委员
中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)监事长
国家自然基金评审专家、国家合理用药专家委员会和国家医疗事故专家委员专家
四川省医学会副会长
广东省医学会肿瘤学分会名誉主委