编者按：外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于成熟T细胞或NK细胞前体的异质性侵袭性淋巴瘤，占成人非霍奇金淋巴瘤的15%以下。根据世界卫生组织（WHO）及国际共识分类，其常见亚型包括间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、滤泡辅助T细胞（TFH）淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS）等。近年来，随着对PTCL分子机制的深入探索，靶向治疗策略显著改善了患者预后。其中，CD30抗体药物偶联物维布妥昔单抗（BV）凭借ECHELON-2试验的突破性数据，已成为CD30阳性PTCL的一线治疗基石。此外，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）、EZH2抑制剂、度维利塞（duvelisib）、芦可替尼及阿扎胞苷等新型药物在初治及复发/难治性（R/R）PTCL中的研究亦在推进，为分层治疗提供了新方向。
PTCL-NOS、ALCL及TFH淋巴瘤等结节型PTCL在欧美人群中最为常见，亦是本综述的核心焦点。根据WHO分类，TFH淋巴瘤需通过免疫组织化学检测至少表达两种标志物（BCL6、CD10、PD-1、CXCL13及ICOS）以确诊，并根据组织学特征进一步分为血管免疫母细胞型、滤泡型及非特指型。分子层面，TFH淋巴瘤常伴TET2、IDH2、DNMT3A及RHOA等表观遗传调控基因突变，提示其生物学机制的趋同性。而PTCL-NOS目前仍属排除性诊断，但随着对预后相关分子亚型（如TBX21、GATA3突变）的深入解析，其分类体系正逐步完善。
常用新型治疗PTCLs药物的作用机制
基于对PTCL生物学特征的深化认知，临床治疗模式正经历从传统化疗向靶向精准治疗的转型。目前，针对一线及复发/难治性（R/R）场景的新型药物研究已取得显著进展。以CD30抗体偶联药物BV为例，其联合化疗方案（BV-CHP）在CD30阳性PTCL患者中展现出优于传统CHOP的生存获益，标志着生物标志物驱动治疗策略的突破。此外，表观遗传调节剂（如HDACi、EZH2抑制剂）、PI3K抑制剂及JAK抑制剂等靶向药物的临床研究数据，亦为个体化治疗提供了新方向。以下将系统梳理当前新型药物在PTCL治疗中的整合路径，重点探讨其在初治及R/R患者中的应用前景。
在一线或复发/难治性PTCLs治疗中研究过的一些新型药物
临床案例——STEP 1
患者男性，52岁，主诉乏力、盗汗、皮疹及多发淋巴结肿大。实验室检查显示贫血（血红蛋白9.2 g/dL）及血清乳酸脱氢酶升高（380 U/L）。PET/CT示腋窝、纵隔、腹股沟及腹膜后2-3 cm淋巴结肿大。淋巴结活检见CD3、CD5、CD10、BCL6、PD-1及ICOS阳性非典型淋巴细胞浸润，骨髓受累约10%，确诊为淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞型（nTFHL-AI）。
Q：该患者一线治疗应如何选择？
PTCL一线治疗的现状与进展
在PTCL一线治疗中使用新型药物的研究
传统CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）仍是初治PTCL的一线标准治疗，但其疗效有限，5年总生存率（OS）仅35%。ECHELON-2研究通过将BV联合CHP方案（BV-CHP），显著提升了CD30表达≥10%患者的生存获益：5年无进展生存率（PFS）从43.0%提升至51.4%，5年OS从61.0%提升至70.1%，且未显著增加毒性。BV-CHP的疗效优势在ALCL亚型中尤为突出，但PTCL-NOS或AITL中CD30表达异质性较高，BV-CHP方案获益仍存争议。因此，BV-CHP目前仅推荐作为ALCL的标准治疗，其他亚型仍以CHOP为基础。
以CHOP为基础的方案中用于PTCL一线治疗的部分试验
针对非ALCL亚型的探索中，一项II期研究尝试在CD30低表达（≥1%）PTCL中采用BV联合CHOEP方案（BV-CHEP），并序贯BV维持治疗，结果显示总缓解率（ORR）达90%以上，且安全性可控。此外，罗米地辛等HDACi联合CHOP的III期试验虽未显著改善整体预后，但亚组分析显示其在TFH淋巴瘤中可延长中位PFS（19.5个月 vs 10.6个月），提示HDACi在该亚型中的潜在价值。针对CD30阴性PTCL，小规模I/II期研究尝试在CHOP方案中联用口服阿扎胞苷等药物，结果显示TFH淋巴瘤患者的CR率达75%，目前美国多中心研究（NCT04803201）正在评估阿扎胞苷或度维利塞联合CHOP的疗效。
临床案例——STEP 2
患者完成6周期CHOEP方案（环磷酰胺+表柔比星+长春新碱+依托泊苷+泼尼松）治疗后，影像学评估显示完全代谢缓解。12个月后出现新发腋窝淋巴结肿大，PET/CT提示双侧腋窝及腹膜后淋巴结代谢活跃，左腋窝淋巴结穿刺活检证实为nTFHL-AI复发，CD30表达率为10%。
Q：该患者复发方案应如何选择？
R/R PTCL的新型治疗策略
复发/难治性PTCL预后极差，中位OS仅约9个月，现有治疗方案在缓解率及持续应答方面均存在显著局限。目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的治疗药物包括罗米地辛、贝利司他、普拉曲沙、BV及克唑替尼（表4）。除ALCL外，其他亚型R/R PTCL尚无标准疗法。异基因造血干细胞移植虽可使近50%患者获得潜在治愈机会，但受限于疾病控制难度、供体匹配、年龄及合并症等因素，其临床应用受限。部分研究探索了自体移植巩固治疗的价值，但其具体作用仍需进一步验证。
R/R PTCL的新药研究（单药）
R/R PTCL的新药研究（联合）
01、化疗方案
单药化疗方案在复发/难治性PTCL中仍为标准选择，其疗效优于联合化疗。抗叶酸类似物普拉曲沙的ORR为29%，中位PFS与OS分别为3.5个月和14.5个月。尽管初始研究采用30 mg/m²每周给药（7周为一周期）的方案，但因皮疹、血细胞减少及黏膜炎发生率较高，后续调整为每4周周期中的3周给药并加用亚叶酸钙以降低毒性。亚组分析显示，AITL患者缓解率较低（8%）。其他单药化疗方案包括吉西他滨及苯达莫司汀，而联合化疗方案（如ESHAP、ICE及GDP）虽可短期缓解，但应答持续时间有限。
同样，常用于复发/难治性侵袭性淋巴瘤的联合化疗方案，包括依托泊苷、甲基泼尼松龙、高剂量阿糖胞苷和顺铂（ESHAP）、异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷（ICE）以及吉西他滨、地塞米松和顺铂（GDP），也可考虑使用，但缓解持续时间有限。
02、CD30靶向治疗
在获批一线治疗前，BV已在R/R ALCL及CD30阳性PTCL中显示出活性。AITL及PTCL-NOS患者的ORR分别为54%和33%，mDOR分别为6.7个月和1.6个月。值得注意的是，部分CD30低表达甚至阴性患者仍可获益。目前针对CD30的CAR-T及双特异性抗体研究正在进行，有望进一步扩展靶向治疗的应用范围。
03、ALK抑制剂
对于ALK阳性ALCL患者，ALK抑制剂是重要的治疗选择。克唑替尼基于儿童肿瘤学组研究数据获批，其ORR达88%，CR率81%，22%患者持续缓解≥12个月。第二代ALK抑制剂阿来替尼也在复发/难治性ALK阳性ALCL中显示出活性，并且可以作为克唑替尼的替代品，特别是在有中枢神经系统受累的患者中。
04、表观遗传调节剂
HDACi及去甲基化药物因PTCL中表观遗传调控基因突变高发（约75%）而备受关注，其中TFH淋巴瘤患者更常伴TET2、RHOA、DNMT3A及IDH2突变。罗米地辛作为首个在R/R PTCL中显示疗效的HDACi，其国际II期研究显示ORR为25%，CR率15%，中位mDOR达28个月。AITL亚组（n=27）ORR为33%，mDOR未达到。尽管罗米地辛于2021年退市，但其在皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）中仍保留临床应用。贝利司他在II期研究中ORR为25.8%，CR率10.8%，中位mDOR为13.6个月，AITL患者缓解率显著高于PTCL-NOS（45% vs 23%）。西达本胺在中国获批用于PTCL，其多中心II期研究显示AITL患者缓解更优。
去甲基化药物阿扎胞苷在TFH淋巴瘤中展现出潜力，III期研究显示其相较于研究者选择方案（苯达莫司汀、吉西他滨或罗米地辛）可延长中位PFS（5.6 vs. 2.8个月）及OS（18.4 vs. 10.3个月），尽管未达到主要终点，但其联合策略仍具探索价值。
临床案例——STEP 3
该患者接受BV治疗后，PET/CT评估显示部分缓解。但2个月后复查发现腹膜后新发大体积FDG高摄取淋巴结。
Q：该患者后续治疗应选择？
其他新型药物及未来方向
01、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂
PI3K信号通路异常活化在PTCL中广泛存在。口服δ/γ亚型PI3K抑制剂度维利塞在PRIMO II期研究中显示出显著疗效：ORR达49%，CR率34%，中位无PFS为3.6个月。亚组分析显示AITL和PTCL-NOS患者获益更显著，ORR分别达67%和48%，中位PFS分别为9.1个月和3.5个月。需注意该药可能存在转氨酶升高、结肠炎、皮疹和感染的风险。
中国自主研发的PI3K-γ选择性抑制剂林普利塞（Linperlisib）在复发/难治性PTCL中ORR达48%，且腹泻（14%）及肝毒性（20-23%）发生率较低，国际多中心研究正在进行。
02、JAK/STAT通路抑制剂
基础研究证实JAK/STAT通路异常活化参与PTCL发病机制。JAK1/2抑制剂芦可替尼的II期研究显示，在JAK/STAT通路激活突变或pSTAT3过表达患者中，ORR分别达36%、37%，显著优于无通路激活组（7%）。新型高选择性JAK1抑制剂戈利昔替尼（Golidocitinib）在88例复发/难治性PTCL患者中ORR达44.3%，CR率为20.5%，中位缓解持续时间20.7个月，AITL亚组ORR提升至56.3%。中位PFS和OS分别为5.6个月和19.4个月。虽约55%的患者出现了3级或以上的治疗相关不良事件，但大多数为血液学事件。
03、EZH2抑制剂
EZH抑制剂是抑制EZH1或EZH2组蛋白甲基转移酶活性的小分子，在PTCL中具有治疗前景。多种EZH2抑制剂在PTCL中显示出活性，包括valemetostat、tulmimetostat和HH2853。在一项针对复发/难治性PTCL的国际II期单臂研究中，valemetostat的ORR为43.7%，AITL亚组提升至54.8%；CR率14.3%，中位DOR为11.9个月。Valemetostat耐受性良好，58%的患者出现≥3级不良事件，主要是血液学不良事件。同样，其他EZH2抑制剂（NCT04390737、NCT04104776）在PTCL中也显示出活性和耐受性。鉴于疗效和安全性，valemetostat作为单药和联合用药都具有前景，但目前在日本以外尚未获批用于标准治疗。
04、ITK抑制剂
白细胞介素-2诱导激酶（ITK）是 T 细胞受体信号传导的重要介质。研究表明，在AITL和其他结内TFH淋巴瘤中，ITK表达上调或异常激活。一种ITK抑制剂soquelitinib在一项I/Ib期临床试验中，在多线治疗失败PTCL患者中显示出活性，III期研究正在筹备。
05、免疫检查点抑制剂
尽管免疫检查点抑制剂在其他淋巴瘤（如皮肤T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤）中具有疗效，但它们并非复发/难治性PTCL标准治疗的一部分。在PTCL中应用免疫检查点抑制剂的多项研究显示了超进展（定义为在1个周期内进展）的发生率。在单药纳武利尤单抗（n=12）和帕博利珠单抗（n=13）的研究中，ORR均为33%。
06、联合治疗策略
虽然新型药物主要作为单药治疗进行研究，但已评估了多种新型药物的联合应用或新型药物与化疗的联合应用。某些基于罗米地辛的联合方案在TFH淋巴瘤中显示出疗效。因此，新型药物的联合应用可能是未来重要的治疗模式。
展望
PTCLs的治疗格局已经开始随着新型药物的引入而转变。虽然最初是在复发/难治性环境中进行研究的，但现在一些新型药物正在被研究用于一线治疗方案。许多新型药物旨在利用PTCL亚型之间的生物学差异取得突破，包括ALCL和TFH淋巴瘤。对PTCL生物学的更深入理解将继续引领该领域的进一步发展，涉及检查点抑制剂、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法和新型单克隆抗体的治疗仍在开发中。尽管进展众多，但多数患者预后仍不理想，亟须通过临床试验推动更多突破。