近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院胡晓霞教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院曹阳教授、浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心赵妍敏教授共同通讯在《Experimental Hematology & Oncology》在线发表题为“Epstein-Barr virus infection followingallogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the era of letermovir for cytomegalovirus prophylaxis”的研究论文，研究发现尽管来特莫韦显著降低了CMV感染发生率，但其使用与移植后PTLD风险升高密切相关，或通过抑制CD8+T细胞的早期免疫重建，影响机体对EBV再激活的控制能力。
 

研究背景

EB病毒（EBV）再激活在异基因造血干细胞移植（allo-HCT）受者中的发生率为19.6%-65.0%，且与移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD）密切相关。来特莫韦是一种有效减少CMV再激活的药物，但其对EBV感染的影响尚不明确。为此，研究团队开展了这项多中心回顾性研究，以评估来特莫韦预防与EBV再激活之间的关系。

研究结果

在706例allo-HCT受者中，565人符合分析条件（图1A）。根据是否使用来特莫韦分为来特莫韦组（n=284）和对照组（n=281）。来特莫韦的中位用药时间为100天（范围：54-327天）。
 

与对照组相比，来特莫韦显著降低了有临床意义CMV感染（cs-CMVi）的1年累积发生率（25.5% vs. 69.0%，P<0.0001；图1B），并延迟了cs-CMVi的发生时间（中位时间[范围]：104[14-336] vs. 39[13-330]天，P<0.0001）。两组间EBV DNA血症（58.1% vs. 52.7%，P=0.3；图1C）和EBV疾病（6.29% vs. 5.46%，P=0.96；图1D）的1年累积发生率无显著差异。所有EBV疾病（n=21）和PTLD（确诊14例，疑似15例）患者均有前期记录的EBV DNA血症。来特莫韦组PTLD的1年累积发生率显著高于对照组（7.39% vs. 1.80%，P=0.00059；图1E）。多因素Cox回归分析显示，造血干细胞移植合并症指数（HCT-CI）评分≥3、前期EBV DNA血症和来特莫韦使用为PTLD的危险因素（图1F）。

鉴于来特莫韦可能影响移植后免疫重建（IR）过程，研究测定了83例来特莫韦组患者外周血单个核细胞（PBMCs）的IFN-γ释放量以评估抗病毒能力。结果发现，EBV DNA血症或EBV病患者的IFN-γ释放峰值出现更早，但在PTLD患者中持续受损（图2A）。偏最小二乘法判别分析（PLS-DA）显示PTLD患者的淋巴细胞重建模式与其他群体显著不同（图2B），尤其在CD8+ T细胞的恢复方面表现出明显延迟（图2C）。EBV DNA血症与EBV疾病患者在IR动态方面相似。因EBV疾病可评估病例较少（n=4），因此两组合并分析。

PTLD患者在移植后前三个月内缺乏初始CD8+ T细胞（TN）（图2D）。在第2个月，各组CD8+ T细胞的中央记忆型（TCM）（图2E）和效应记忆型（TEM）（图2F）频率相近，但PTLD患者的终末分化型效应记忆T细胞（TEMRA）明显减少（图2G）。研究推测来特莫韦可能阻碍了某些免疫重建能力较差患者的CD8+ T细胞恢复，进而导致严重EBV感染（即EBV-PTLD）。

正如预期，来特莫韦预防显著改变了患者的免疫重建谱（图2H）。其对免疫重建的影响程度，按EBV感染状态递增，包括无EBV感染 < EBV DNA血症/疾病 < PTLD（图2I-K）。多个CD8+ T细胞亚群的恢复也受到延迟。虽然在移植后第1个月内，CD8+ T细胞频率无显著差异，但第2至第3个月来特莫韦组表现出明显的恢复障碍（图2L）。

核心发现

来特莫韦抑制CD8+ T细胞的早期恢复。PTLD患者的CD8+ TEMRA细胞显著减少，这类细胞具有较弱增殖能力但强效细胞毒性和促炎活性。已有研究表明，CD27+EBV特异性CD8+细胞毒T细胞对控制EBV至关重要。本研究也在来特莫韦相关PTLD患者中观察到两个表达CD27的T细胞亚群（CD8+ TN 和 TCM）在发病前恢复受阻。通常，病毒抗原的暴露可通过TCR依赖和非依赖机制激活TN细胞转化为效应T细胞。因此，来特莫韦可能通过抑制CD8+ TN细胞的早期重建及分化，损害对EBV DNA血症的控制，增加PTLD风险。

总结
 

来特莫韦预防与allo-HCT后PTLD的高发密切相关。本研究强调了早期CD8+ T细胞恢复的重要性，该指标或可用于预测来特莫韦时代EBV感染的临床结局。尽管本研究为回顾性研究，未能完全阐明其潜在机制，但希望未来能通过前瞻性队列及转化研究进一步探讨来特莫韦与EBV感染之间的关系。

原文链接：

Huang J, Zhou J, Zhang S, et al. Epstein-Barr virus infection following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the era of letermovir for cytomegalovirus prophylaxis. Exp Hematol Oncol. 2025 May 14;14(1):72. doi: 10.1186/s40164-025-00665-0. PMID: 40369649; PMCID: PMC12079889.

专家简介

胡晓霞 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院

瑞金医院转化医学中心 医学博士，主任医师，博士生导师

造血干细胞移植的基础和临床研究

中国抗癌协会第六届血液肿瘤专业委员会委员

中国生理学会血液生理学专业委员会委员

上海市杰出青年医学人才

上海市卫生系统优秀学科带头人

上海市卫生系统优秀青年人才

第一作者或通讯作者先后在Blood, JCI, Leukemia, BCJ, JCI insight, AJH等血液学杂志发表论文40余篇

第二完成人获上海市科技进步一等奖

曹阳 教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科副教授、主任医师

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组组员

中国抗癌协会血液专委会T细胞移植和细胞免疫治疗学组秘书

湖北省抗癌协会血液肿瘤青委会副主任委员

湖北省抗癌协会T细胞移植和细胞免疫治疗学组秘书

主要从事造血干细胞移植和细胞免疫治疗的基础和临床工作。主持国家自然科学基金面上项目，青年基金，教育部重点学科新教师基金，参与科技部973、863支撑计划及国家自然科学基金重点项目等多项研究。在专业领域发表相关论文20余篇，其中以第一作者和通讯作者在国际SCI杂志包括JEM上发表论文数十篇

赵妍敏 教授

浙江大学医学院附属第一医院

医学博士、主任医师、博士生导师、特聘研究员

浙大一院血液骨髓移植中心副主任

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专委会委员

浙江省医学院血液学分会青年委员会副主任委员

浙江省免疫学会之江优秀青年学者

浙江大学医学院附属第一医院临床试验血液学专业组秘书

浙江省卫生高层次人才(551人才)

主持国家自然科学基金青年项目1项，面上项目3项，为国家重点研发计划课题骨干

为cell transplantation杂志的编委，以第一作者或通讯作者在《Journal of Hematology&Oncology》、《JAMA Network Open》、《American Journal of hematology》发表SCl论文40余篇，多次在ASH、EHA、EBMT、APBMT国际大会上口头发言

作为主要成员获得浙江省科技进步一等奖1项，国家科技进步二等奖1项