疾病背景

复发/难治性CLL及Richter转化的治疗仍是临床重大难题。其中，经共价BTKi和维奈克拉双重耐药CLL的治疗需求尤为迫切。与仅接受过两种疗法但未产生耐药性的"双重暴露"患者相比，双重耐药患者的死亡率显著升高，且更易发生疾病相关并发症。近期公布的最新数据强调了这种临床分型的意义，并突显了创新治疗策略的紧迫性。

值得关注的是，双重耐药疾病的治疗格局正在快速演变。美国已批准非共价BTKi匹妥布替尼和CD19靶向自体CAR-T疗法liso-cel，为治疗选择有限的患者带来新希望。此外，BTK降解剂和双特异性抗体正通过临床试验推进，为疾病控制提供更多可能性。尽管如此，仍需优化治疗顺序及联合方案以延长疗效持续时间。

Richter转化作为CLL向侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的演变过程，具有独特的治疗挑战。含蒽环类药物的化疗免疫方案虽广泛应用，但疗效差于原发DLBCL。维奈克拉联合化疗免疫方案或可提升缓解深度，但多数患者仍难以达到满意疗效。相当比例RT患者无法耐受强化疗或干细胞移植，进一步限制了治疗选择。与难治性CLL类似，新型靶向联合疗法和免疫治疗展现出前景，但其长期有效性仍需更多数据验证。

将这些新兴治疗手段融入临床实践，对改善高危人群预后至关重要。随着治疗策略的不断涌现，本文旨在系统梳理该领域最新进展，聚焦已获批疗法、在研药物及联合方案，以解决R/R CLL及RT未满足的临床需求。

当前治疗格局

现代CLL治疗因靶向药物的开发发生了根本性改变，共价BTKi和BCL-2抑制剂维奈克拉构成当前治疗核心。伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼等共价BTKi通过抑制BTK阻断B细胞受体信号通路，在ASCEND、ELEVATE-RR、ALPINE等多项临床试验中证实疗效，但毒性特征存在差异，尤其是心血管风险。例如，伊布替尼导致房颤的发生率显著高于选择性更强的新一代抑制剂阿可替尼和泽布替尼，这直接影响了心血管疾病患者的用药选择。

维奈克拉作为强效BCL-2抑制剂，通常与抗CD20单抗（如利妥昔单抗或奥妥珠单抗）联用，构成限时治疗方案。该方案在MURANO和CLL14研究中实现高比例不可测微小残留病灶（uMRD）率，与长期生存改善相关。但需注意维奈克拉的肿瘤溶解综合征（TLS）风险，需严格剂量爬坡和监测。伊布替尼联合维奈克拉（I+V）方案在欧洲获批，GLOW和FLAIR研究证实其全口服限时方案可实现深度缓解。对于维奈克拉治疗后复发的患者，重新使用该药也是可选方案，全球2期ReVenG试验（NCT04895436）正在进一步明确其再治疗疗效。

治疗顺序选择对优化预后至关重要。BTKi进展后，维奈克拉仍是有效后线选择，前瞻性2期研究证实了其疗效。反之，维奈克拉耐药后，BTKi仍具治疗价值，多项回顾性研究支持该结论。但对于经BTKi和维奈克拉双重耐药患者（序贯或同时进展），治疗选择极为有限，这直接推动了非共价BTKi、双特异性抗体等新型疗法的研发。

非共价BTKi

非共价BTKi匹妥布替尼在BTK C481S耐药突变病例中仍保持活性。1/2期BRUIN研究显示，在既往接受过共价BTKi和维奈克拉的患者中，中位无进展生存期（PFS）达16.8个月，维奈克拉经治和未治患者的缓解率均约80%。该药获美国FDA加速批准用于至少接受过两种治疗（含BTKi和BCL-2抑制剂）的患者。相关性分析发现，86例基线及进展时均行二代测序（NGS）的患者中，55%出现BTK C481克隆清除，而BTK T474I和L528W突变成为主要耐药机制。

3期BRUIN CLL-321研究对比了匹妥布替尼与研究者选择的艾代拉利司+利妥昔单抗或苯达莫司汀+利妥昔单抗方案，主要终点PFS显著改善（中位14.0个月 vs 8.7个月）。维奈克拉经治患者获益显著（HR 0.54，95%CI 0.33-0.86）。在82例RT患者中，匹妥布替尼的客观缓解率（ORR）达50.0%，完全缓解率（CR）13%，中位PFS 3.7个月，总生存期（OS）12.5个月。

另一非共价BTKi Nemtabrutinib在R/R CLL中亦显示潜力。近期研究证实其对BTKi耐药（包括BTK C481S突变）患者有效，且在TP53异常亚组中仍有疗效，安全性可控。该药现正通过3期BELLWAVE-010试验（NCT05947851）评估与维奈克拉+利妥昔单抗的对比疗效。

BTK降解剂锦

BTK降解剂通过泛素-蛋白酶体系统靶向降解BTK蛋白，与共价/非共价抑制剂作用机制不同。1/2期研究评估的BTK降解剂BGB-16673单药治疗R/R CLL显示，各剂量组耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性，ORR约75%。FDA已授予其快速通道资格，用于至少接受过两种治疗（含BTKi和BCL-2抑制剂）的R/R CLL成人患者。

NX-2127作为首个进入临床的BTK降解剂，在1期研究中显示可降解野生型及C481突变型BTK，对BTK耐药突变患者具有潜在价值。该药实现快速持续BTK降解，初步疗效显示ORR约75%，常见不良反应包括中性粒细胞减少、高血压和疲劳。

NX-2128是更具选择性的新型BTK降解剂，1a/1b期研究纳入30例可评估CLL患者，ORR同样约75%，且在多种BTK耐药突变患者中均有效，安全性良好，常见不良反应为紫癜/瘀伤、血小板减少和中性粒细胞减少。若疗效持久性得到验证，BTK降解剂或为BTKi耐药患者提供全新选择。

新型BH3模拟物

除BTK靶向策略外，克服维奈克拉耐药的研究亦在推进。Lisaftoclax（APG-2575）和索托克拉（BGB-11417）是新一代BCL-2抑制剂。首个人体研究显示，Lisaftoclax在R/R CLL中活性显著，安全性优于维奈克拉（5天剂量爬坡 vs 5周），与阿可替尼联用的高缓解率支持其3期GLORA试验的开展，旨在验证其作为维奈克拉替代方案的潜力。

索托克拉在临床前研究中效力较维奈克拉强10倍，与泽布替尼联用在R/R CLL中实现高CR率和uMRD率。3期CELESTIAL试验正对比该组合与维奈克拉+奥妥珠单抗在初治CLL中的疗效。

其他BCL-2家族成员（如Mcl-1、Bcl-xL）的BH3模拟物多处于临床前阶段。Mcl-1抑制剂因心脏毒性导致多个项目终止（如AMG-176、AZD5991、ABBV-467），间接抑制策略（如CDK9抑制剂沃利昔布抑制Mcl-1转录）正在探索。Bcl-xL抑制剂（如双靶点Pelcitoclax）虽可克服BCL-2耐药，但血小板减少仍是挑战。未来，联合方案或可增强疗效并实现持久控制，克服维奈克拉耐药仍是关键研究方向。

双特异性抗体与新型免疫疗法

双特异性抗体在CLL和RT治疗中展现前景。Epcoritamab（CD3×CD20）在EPCORE CLL-1研究中，对难治性CLL的ORR达61%，CR率39%，包括高风险遗传特征和双重耐药患者，安全性可控。该药正与维奈克拉及抗CD20单抗联用探索。EPCORE CLL-2试验（NCT04940858）将评估其与维奈克拉+利妥昔单抗的联合方案。

在RT中，Epcoritamab单药治疗ORR 50%，CR率35%，响应迅速（中位起效时间1.4个月），尤其在RT初治患者中疗效显著。Glofitamab（CD20×CD3双价抗体）在RT探索性研究中，11例患者ORR 64%，CR率46%，多数CR持续超过2年。2期试验（NCT06043674）正评估其单用或联用Polatuzumab vedotin、阿替利珠单抗或匹妥布替尼的疗效。

CAR-T细胞疗法在CLL中显示潜力，但缓解率低于其他B细胞恶性肿瘤。ZUMA-8试验中，Brexu-cel治疗15例重度经治CLL的ORR 47%，CR率13%。TRANSCEND CLL 004试验显示，Liso-cel单药治疗ORR约43%，CR率18%，但达到CR的患者2年无复发。Liso-cel联合伊布替尼的队列显示ORR 86%，CR率45%，且骨髓uMRD率84%，同时细胞因子释放综合征（CRS）发生率低于单药治疗。

RT的CAR-T治疗回顾性研究（62例）显示ORR 65%，CR率47%，中位PFS 4.7个月，OS 8.5个月。达到CR与更好预后相关，而高Ki-67、LDH及既往治疗线数多与较差预后相关。正在进行的前瞻性试验正探索CAR-T与新型药物联用，如Liso-cel联合泽布替尼（NCT05873712）或纳武利尤单抗+伊布替尼（NCT05672173）。

RT的其他治疗选择

维奈克拉为基础的RT方案

RT尚无标准治疗方案，含蒽环类药物的化疗（如R-EPOCH、R-CHOP）仍广泛使用。近期研究尝试强化化疗方案，如维奈克拉+R-EPOCH的2期更新数据显示，VR-CHOP和VR-EPOCH的ORR分别为68%和62%，CR率48%和50%。VR-CHOP的≥3级中性粒细胞减少发生率较低（36% vs 65%），PFS略短（7.2 vs 10.1个月），但OS相近（19.5 vs 19.6个月）。VR-CHOP因疗效相当且毒性较低，已被纳入美国NCCN指南作为RT一线方案。另一项回顾性研究支持维奈克拉方案的疗效，ORR 54%，CR率46%。

无维奈克拉的新型联合方案

PD-1抑制剂单药治疗RT疗效有限。帕博利珠单抗在25例R/R CLL（含9例RT）中的ORR 23.1%，但均发生在RT亚组。纳武利尤单抗联合伊布替尼在RT中显示潜力，一项研究纳入20例RT患者，ORR 65%（含2例CR），且所有患者均为伊布替尼初治。另一项研究（23例RT）的ORR 43%，CR率34.8%。替雷利珠单抗联合泽布替尼的59例患者中，ORR 58.3%，CR率16.7%，支持该组合作为RT治疗选择。这些研究共同表明，免疫检查点抑制剂与BTKi的联合方案或为RT提供新治疗途径。

未来方向与未满足需求

CLL治疗的未来方向强调联合策略，特别是BTKi与BCL-2抑制剂联用±抗CD20单抗，以实现更深更持久的缓解。例如，3期AMPLIFY试验证实，固定疗程的阿可替尼+维奈克拉±奥妥珠单抗方案具有前景，而全球3期MAJIC试验正比较MRD指导的阿可替尼+维奈克拉与奥妥珠单抗+维奈克拉的疗效。这些研究支持从BTKi单药长期治疗向限时联合方案的转变，以优化疗效并减少长期毒性。

这种治疗模式的转变对R/R阶段具有重要影响，区分"双重暴露"与"双重耐药"患者对再治疗策略和临床试验设计至关重要。联合方案在初治阶段的使用是否会导致更快的多药耐药，仍需前瞻性研究验证。早期证据显示，限时联合治疗后多数患者仍对后线治疗敏感，但需CLL17试验等进一步确认。

结 论

尽管现有疗法使双重耐药CLL和RT预后有所改善，但该领域仍面临重大挑战。新型疗法如BTK降解剂和双特异性抗体为R/R CLL带来希望，而RT治疗中，VR-CHOP方案、PD-1/PD-L1抑制剂联合方案及双特异性抗体正逐步成为可选策略。然而，优化现有疗法和开发新药的需求仍然迫切，需通过持续研究和临床试验参与，为高危患者提供更有效的治疗选择。