嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的问世彻底改变了复发性/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的治疗格局。继第三线及以上（3L+）治疗获批后，随机对照试验证实其相较于标准挽救性化疗免疫治疗（CIT）及自体造血干细胞移植，在首线治疗12个月内出现疾病进展的患者中具有显著优势。另一方面，双特异性抗体（BsAbs）已在3L+治疗中获批，相关试验正探索其在更早治疗阶段（通常与CIT联用）的潜在价值。在滤泡性淋巴瘤（FL）领域，两种T细胞重定向策略均已获得3L+适应症批准。相较于即用型BsAbs，CAR-T细胞在FL中虽可实现更高缓解率，但伴随更高的毒性风险及实施复杂性。在2025 ICML上，西班牙巴塞罗那瓦尔·德希伯伦肿瘤研究所Gloria Iacoboni教授聚焦CAR-T细胞与BsAbs在LBCL及FL中的应用现状，结合现有数据及治疗策略展开了详细论述。
病例1
一名65岁男性确诊弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），首线接受R-CHOP方案治疗，6个周期后达成完全缓解。3个月后，患者出现右侧腋窝淋巴结肿大，活检证实DLBCL复发。
该患者是否适用嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗？若适用，哪些预后因素会影响CAR-T细胞的疗效及毒性？
CAR-T细胞治疗适用于二线难治性或早期复发的患者
CAR-T细胞是通过基因工程改造的自体T细胞，可独立于主要组织相容性复合体识别并清除肿瘤细胞。其主要短期不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。长期不良反应涵盖低丙种球蛋白血症、细胞减少症、感染及第二原发恶性肿瘤（SPMs）。
ZUMA-7、BELINDA和TRANSFORM随机Ⅲ期试验，分别采用axicabtagene ciloleucel（axi-cel）、tisagenlecleucel（tisa-cel）和lisocabtagene maraleucel（liso-cel），针对首线治疗后难治或12个月内复发的移植适应证患者，比较化疗免疫治疗（CIT）联合自体造血干细胞移植巩固治疗与CAR-T细胞治疗的疗效。ZUMA-7和TRANSFORM试验均达到无事件生存期（EFS）主要终点，推动该适应症获批。中位随访47.2个月时，ZUMA-7试验进一步证实axi-cel组总生存期（OS）显著延长。
符合移植条件的大B细胞淋巴瘤患者二线随机CAR-T细胞试验
FDA批准大B细胞淋巴瘤T细胞重定向策略的时间轴
针对不适合移植的二线患者，ALYCANTE单臂研究纳入62例患者接受axi-cel治疗，79%达成完全代谢缓解（CMR），≥3级CRS和ICANS发生率分别为8%和15%。PILOT试验纳入61例类似人群（无首线治疗后12个月内复发的限制），liso-cel治疗达成54%的CMR，≥3级CRS和ICANS发生率分别为2%和5%。在此不适合移植的群体中，CD20/CD3双特异性抗体（BsAbs）联合化疗亦显示积极结果。随机Ⅲ期STARGLO试验比较格菲妥单抗联合吉西他滨-奥沙利铂（GemOx）与利妥昔单抗-GemOx方案，OS主要终点显示试验组优势（HR 0.62 [95% CI 0.43–0.88]）。
CAR-T细胞在三线及以上大B细胞淋巴瘤中的治愈潜力获长期数据证实
ZUMA-1（axi-cel）、JULIET（tisa-cel）和TRANSCEND-NHL-001（liso-cel）试验的长期随访数据进一步证实CAR-T细胞在LBCL中的治愈潜力。上述单臂试验纳入超百例接受过二线及以上治疗的患者（3L+），完全代谢缓解（CMR）率达40%~54%。ZUMA-1试验目前报告最长随访数据，5年无进展生存期（PFS）达32%。各试验间≥3级毒性发生率存在差异，CRS为2%~22%，ICANS为10%~28%，但毒性分级及干预策略随指南更新而演变，近期指南推荐更早干预。
3L+大B细胞淋巴瘤CAR T细胞试验
（a.不允许接受桥接化疗；b.客观缓解包括部分缓解和完全缓解；c.各研究对CRS和ICANS采用了不同的分级标准）
真实世界数据验证CAR-T细胞疗效与安全性
总体而言，已发表的真实世界（RW）数据与关键性临床试验的鼓舞性疗效一致，早期毒性特征相似，但严重不良事件（AEs）发生率有所降低，主要得益于更早的识别与干预。长期安全性方面，近期关注点集中于第二原发恶性肿瘤（SPMs），以髓系和实体肿瘤为主，少数报告T细胞淋巴瘤（多数无明确CAR载体因果关联）。
美国及欧洲报告的3L+真实世界数据涵盖数千例接受axi-cel、tisa-cel及近期liso-cel治疗的复发性/难治性LBCL患者，其中许多不符合关键性试验入组条件。二线真实世界axi-cel治疗结果已有报道。这些研究识别出影响CAR-T细胞治疗持久缓解的相关变量。
首先，基础LBCL病理类型对预后有显著影响：原发性纵隔大B细胞淋巴瘤及转化型滤泡性淋巴瘤患者预后优于新发弥漫大B细胞淋巴瘤及高级别B细胞淋巴瘤。相反，T细胞/组织细胞丰富型大B细胞淋巴瘤患者接受该治疗疗效极差。其次，患者体能状态及肿瘤负荷对疗效和安全性影响最显著：乳酸脱氢酶（LDH）升高（提示淋巴瘤生物学侵袭性）及基线高总代谢肿瘤体积（TMTV）与axi-cel和tisa-cel治疗后的PFS及OS缩短相关。多部位结外侵犯及炎性参数升高亦与CAR-T细胞疗效下降相关。基于此，淋巴瘤负荷通过桥接治疗降低（淋巴清除前）成为CAR-T成功的重要预后因素。除全身性桥接方案外，放疗在化疗难治性患者中亦显示鼓舞性结果。最后，年龄和合并症在此背景下的影响较弱，但老年患者严重ICANS风险更高，多严重合并症患者OS更低。
随着复发性/难治性LBCL治疗手段的丰富，治疗序列的优化日益重要。计划潜在CAR-T候选者治疗时需考虑三大核心问题：（1）确认既往系统性治疗在白细胞分离术时已充分洗脱，包括化疗至少2周、苯达莫司汀6-12个月；（2）CD20/CD3双特异性抗体在白细胞分离术前使用似乎安全，但需保持足够时间间隔，但桥接期数据缺乏；（3）CD19靶向药物如tafasitamab或loncastuximab tesirine可能降低CD19表达并影响后续CAR-T细胞疗效，需进一步研究明确个体化影响。
病例1（续）
患者接受CAR-T细胞治疗后首次评估（输注后1个月）达部分缓解（Deauville评分5分），2个月后PET扫描提示疾病进展（PD），后续淋巴结活检证实CD19和CD20阳性。
CAR-T细胞治疗后首次疾病评估应何时进行？进展后如何管理？
CAR-T细胞治疗进展后的后续治疗策略
超50%的LBCL患者无法通过CAR-T细胞治疗达成持久缓解。耐药机制包括CD19表达缺失/减弱、CAR-T细胞扩增不足（相对肿瘤负荷）及免疫抑制性肿瘤微环境等。多数复发发生于输注后6个月内，此期间需密切监测。首次疾病评估通常在输注后1个月进行，因其具有预后价值：多数达成完全代谢缓解（CMR）的患者可维持长期缓解，而部分缓解患者的预后因残留肿瘤负荷及FDG摄取而异。3L+ CAR-T治疗后经活检证实进展的患者，中位OS为5~6个月。为个体化评估患者OS，开发了进展后预后指数（PC-PI），基于进展时5个变量（血红蛋白、至进展时间、LDH、ECOG评分、结外侵犯部位数）将患者分为4组，各组OS存在显著差异。
尽管临床试验是许多中心CAR-T进展后患者的首选方案，但仅不足20%的患者最终符合入组条件，主要受限于持续细胞减少症。临床试验外，CD20/CD3双特异性抗体是此阶段的主要治疗选择之一。格菲妥单抗、epcoritamab和odronextamab已获FDA（前两者）及EMA（全部三者）批准用于3L+ LBCL患者，基于单臂试验数据。聚焦前两种BsAbs，40%患者达成CMR，中位随访3年时，超半数完全缓解患者维持持续缓解。值得关注的是，超三分之一入组患者曾接受CAR-T细胞治疗，其疗效与CAR-T初治患者相似。但CAR-T输注至进展的时间是关键影响因素：输注后3个月内进展的患者对BsAbs应答率低于更晚进展者。基线总代谢肿瘤体积（TMTV）亦被证实影响疗效，随着真实世界数据积累，更多预后因素将浮现。
3L+大B细胞淋巴瘤关键性试验的患者特征和结果总结
对于复发/难治（R/R）患者群体，可考虑的其他治疗方案包括坦昔妥单抗、来那度胺、loncastuximab tesirine以及利妥昔单抗-苯达莫司汀-维泊妥珠单抗联合方案等。若患者在接受CAR-T细胞和双特异性抗体治疗均发生疾病进展（PD）后，对这些方案产生了应答（获得缓解），则可考虑基于个案进行异体干细胞移植巩固治疗。
病例2
一名78岁女性患者确诊滤泡性淋巴瘤（FL）3A级Ⅳ期，首线接受R-CHOP治疗达成CMR后进入利妥昔单抗维持治疗。维持治疗1年后疾病进展，二次活检证实FL 1-2级。二线接受R-Lenalidomide治疗达成第二次CMR。4年后再次活检证实FL复发（1-2级）。
三线治疗应如何选择？
CAR-T细胞治疗长期随访显示持久缓解
多种T细胞重定向策略已获3L+ FL适应症批准。三种CAR-T构建体基于Ⅱ期单臂试验获批：ZUMA-5（axi-cel）、ELARA（tisa-cel）和TRANSCEND-FL（liso-cel）。各试验患者特征存在异质性，ELARA纳入更多既往治疗线数、首线治疗后24个月内进展（POD24）患者及桥接治疗使用比例高于ZUMA-5。总缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）在三项试验中分别为86%~97%和68%~94%。毒性方面，axi-cel组≥3级CRS和ICANS发生率更高（6%和15%），而tisa-cel（0%和1%）和liso-cel（1%和2%）组较低。ZUMA-5试验目前报告最长随访数据，5年PFS估计值达50%；ELARA报告4年PFS 50%；TRANSCEND-FL报告2年PFS 73%。预后因素方面，ZUMA-5和ELARA试验显示高总代谢肿瘤体积（TMTV）与疗效下降相关。对于POD24患者，liso-cel在此亚组达成最高CRR。ZUMA-5试验提示近期（<6个月）接受苯达莫司汀预处理可能缩短PFS，但该亚组患者数量有限；ELARA和TRANSCEND-FL试验尚无相关数据。
3L+滤泡性淋巴瘤关键CAR T细胞试验
真实世界数据已验证CAR-T细胞在3L+ FL中的疗效。CIBMTR登记处报告151例axi-cel受体数据，完全缓解率（CRR）达84%，与ZUMA-5试验相似，且疗效不受试验入组资格、年龄、既往苯达莫司汀使用（未提供洗脱数据）及治疗线数影响；毒性特征亦与关键性试验一致。同一登记处报告96例tisa-cel受体数据，64例可评估患者中CRR达77%，≥3级CRS和ICANS发生率极低（0%和3%）。法国DESCAR-T登记处报告3L+ tisa-cel治疗数据，113例可评估患者中CRR达86%，严重CRS和ICANS发生率均<1%。
双特异性抗体在滤泡性淋巴瘤中实现持久缓解
已获批FL适应症的BsAbs靶向B细胞CD20和T细胞CD3。莫妥珠单抗、epcoritamab和odronextamab已获FDA（前两者）及EMA（三者全部）批准用于3L+ FL，基于单臂试验数据，各药物靶剂量、给药途径及方案存在差异。首药莫妥珠单抗,的ORR达80%（CRR 60%），CRS发生率44%，多为低级别且发生于首周期，仅6%出现ICANS。
Epcoritamab和odronextamab（持续给药至进展）显示相似ORR（约80%）和CRR（63%和73%），CRS发生率略高（66%和54%），但≥3级CRS发生率与莫妥珠单抗,相似。莫妥珠单抗,近期公布的长期随访数据显示，90例入组患者36个月PFS率达43%。滤泡性淋巴瘤领域BsAbs的真实世界数据尚有限，亟待积累以验证试验结果。
3L+滤泡性淋巴瘤双抗关键试验的患者特征和结果
滤泡性淋巴瘤T细胞重定向治疗策略选择
基于CAR-T细胞与BsAbs在3L+ FL中的疗效，此类药物应优先于其他治疗选择。具体药物选择需结合患者及疾病特征，如年龄、体能状态、近期苯达莫司汀暴露及肿瘤负荷。患者偏好亦需考虑，因CAR-T单次输注可能较BsAbs长期给药更便捷，但需前往专用中心、住院及经济负担，加之制造周期所需时间，可能构成显著障碍。BsAbs在多数中心可及，且与低级别CRS及极罕见ICANS相关，适用人群更广且可门诊管理，但仍需CRS/ICANS培训及密切监测及感染预防措施。需更长随访以确认各治疗模式的治愈比例。无论如何，双向序列治疗可能可行，参考LBCL领域已发表数据。
多项临床试验正探索T细胞重定向策略在更早治疗线中的应用。若BsAbs进入首线治疗（单药或联合），需解决CD20阴性复发及潜在T细胞耗竭（可能影响后续CAR-T疗效）等问题。CAR-T方面，TRANSCEND-FL试验首次报告23例POD24或改良GELF标准患者的二线数据：安全性（52% CRS，均为1-2级；17% ICANS，4%为3级）及疗效（96% CRR）与3L+治疗相似。随机Ⅲ期ZUMA-22试验亦在纳入需治疗的2L POD24患者。尽管结果鼓舞人心，但安全性顾虑可能延缓CAR-T在惰性肿瘤早期治疗中的应用。正在进行的试验及真实世界数据的长期结果，将是比较两种策略并确定其在滤泡性淋巴瘤未来治疗格局中定位的关键。
病例2（续）
患者希望就近于社区医院及家庭附近接受治疗，同时存在轻度记忆力减退，治疗医师希望避免CAR-T细胞相关神经毒性风险。患者启动双特异性抗体治疗，计划于3个周期后进行首次影像学评估。
Gloria Iacoboni
瓦尔·德希伯伦肿瘤研究所 (Vall d’Hebron Institute of Oncology)
西班牙巴塞罗那瓦尔·德希伯伦肿瘤研究所血液科医师。曾在西班牙瓦伦西亚的拉费大学医院（La Fe University Hospital）接受血液专科培训。完成学位后，亚科博尼医生于瑞士卢加诺的肿瘤研究所（Oncology Institute, IOSI）进行了为期一年的淋巴瘤专科进修。自2017年起，亚科博尼医生开始在瓦尔·德希伯伦医院担任血液科顾问医师，并于2018年加入了该院的CAR-T细胞项目团队。