外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一类罕见且异质性的疾病，根据《成熟淋巴组织肿瘤国际共识分类（ICC）》和《世界卫生组织造血淋巴组织肿瘤分类（WHO-HEM）2022》，其包含超过30种亚型。分类的复杂性反映了PTCL潜在的遗传和生物学多样性。数十年来，不同的PTCL亚型一直被统一采用最初主要为B细胞淋巴瘤开发的CHOP方案或类CHOP方案治疗。试图改进一线CHOP加强（CHOP-plus）策略的努力主要因毒性和缺乏生物学依据而失败。2025 ICML上，成均馆大学医学院三星医疗中心Sang Eun Yoon与Won Seog Kim教授展望了PTCL的未来治疗策略。
01、引言
1.1、PTCL概述
PTCL是一组罕见且具有高度异质性的疾病，预后较差，其特征在于显著的遗传学和生物学多样性。当代分类系统（包括ICC和WHO-HEM 2022）根据起源细胞、遗传学改变和生物学特征对PTCL进行分类。这些精细化的分类为制定治疗策略提供了更优框架，特别是为纳入生物靶向治疗提供了依据。由于PTCL各亚型存在显著差异，传统以CHOP为基础的方案疗效有限。当前亟需采用基于生物学机制的治疗策略以改善患者预后。本文将重点讨论结节性PTCL的治疗策略，强调最新进展及靶向治疗的潜在作用。目前对CHOP方案的依赖主要源于缺乏更优的多药化疗方案以及历史惯性。
1.2、一线治疗
尽管存在局限性，CHOP方案仍是PTCL最广泛使用的一线治疗方案。这种依赖主要源于缺乏更优的多药化疗方案以及历史惯性。Fisher等开展的Ⅲ期关键试验确立了CHOP方案在侵袭性淋巴瘤中的标准地位，但该研究主要针对B细胞淋巴瘤患者，而非PTCL。因此，CHOP方案被外推应用于PTCL治疗，尽管其在这些遗传学和生物学异质性亚型中的疗效仍不理想。然而，CHOP方案在PTCL中未能实现令人满意的长期疗效，患者总生存率低且复发率高。由于缺乏针对PTCL的大规模随机试验，临床医生的选择十分有限。因此，尽管CHOP方案可能并非最佳方案，但仍是许多医生默认的选择。
此外，对于某些罕见PTCL亚型（包括结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）、单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤（MEITL）和肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）），由于CHOP方案疗效不佳，不推荐作为标准治疗。这些亚型需要基于生物学特征的个体化治疗，这反映了PTCL治疗模式转变的必要性。未来的治疗策略应聚焦于基于生物学机制的方法，而非继续依赖最初并非为PTCL异质性疾病谱设计的CHOP方案。
02、CHOP联合方案：挑战与未来方向
多项CHOP联合方案试验未能显示出有意义的生存获益，主要原因如下：首先，由于缺乏基于生物学机制的患者筛选，导致入组了广泛的不同PTCL亚型患者，未考虑其遗传学和分子学异质性，从而削弱了新增药物可能带来的潜在获益。其次，为保持标准CHOP方案，新型药物的剂量强度往往被降低。因此，这些方案更类似于CHOP减量方案，而非真正的CHOP联合方案，限制了其整体疗效。
03、ECHELON-2试验：成功的关键因素
ECHELON-2试验是CHOP联合方案研究中一个显著的例外，其显示了显著的临床获益。该试验成功的关键因素之一是选择性入组ALCL患者，超过70%的入组患者被诊断为ALCL。维布妥昔单抗（BV）是一种靶向CD30的抗体偶联药物，在ALCL中疗效最佳，因此这种患者选择策略最大限度地发挥了试验的治疗效果。ECHELON-2试验的另一个优势是优化了药物剂量强度。与其他CHOP联合方案不同，该方案省略了长春新碱，从而使BV能够以全剂量使用而不影响疗效。因此，与标准CHOP方案相比，该试验取得了更优的疗效。ECHELON-2试验的关键结果包括：BV-CHOP组与CHOP组相比，总缓解率（ORR）显著提高（82% vs. 72%，P=0.0032），完全缓解率（CRR）也显著提高（68% vs. 56%，P=0.0066）。此外，该研究还显示了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的显著改善。亚组分析显示，ALK阳性ALCL患者的PFS获益最为显著，其次是ALK阴性ALCL患者，而在PTCL-非特指型（PTCL-NOS）和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）患者中的获益则较为有限。这些结果强调了基于生物学机制的患者筛选和剂量优化在改善PTCL治疗效果中的重要性。
04、罗米地辛-CHOP与CHOP：缺乏显著获益
罗米地辛-CHOP（Romi-CHOP）试验未能证明在PFS和OS方面相较于标准CHOP方案有显著优势。尽管添加了罗米地辛，但两组治疗方案的疗效相当，这表明罗米地辛与CHOP联合应用未能带来持续获益。然而，探索性分析显示，在滤泡辅助T细胞淋巴瘤（TFH）病例中，Romi-CHOP组的中位PFS显著延长（19.5个月 vs. 10.6个月；HR 0.703，P=0.039）。鉴于该试验的病理构成反映了流行病学分布，其中AITL约占47%，AITL患者比例较高可能带来的潜在影响尚不明确。这突出表明，未来研究需要采用更精细的、基于生物学机制的患者筛选方法。
05、未来方向：基于基因组学的CHOP联合方案
CHOP联合方案策略的失败强调了在PTCL治疗中采用基于基因组学方法的必要性。与传统化疗方案将所有PTCL亚型视为同一类疾病不同，基于基因组学的策略可以根据肿瘤生物学特征优化治疗方案选择。通过识别每个亚型的分子特征，可以量身定制治疗方案，以提高疗效并改善患者预后。
未来的治疗策略应聚焦于以下几个关键领域：首先，根据基因和分子标志物对患者进行分层，有助于将患者与最有效的靶向治疗药物相匹配。其次，针对特定PTCL亚型开发CHOP方案的改良方案，而非采用“一刀切”的方法，可能提高治疗的精准性。第三，纳入新型靶向药物，如表观遗传调节剂和免疫治疗药物，可以增强治疗效果并改善生存结局。
通过整合基因组学见解，未来的CHOP联合方案可能克服当前方案的局限性，为PTCL提供更有效、个体化的治疗方案。这种方法可以提高缓解率、延长生存期，并改善这种异质性和具有挑战性疾病的总体患者预后。传统CHOP联合方案试验的失败凸显了在PTCL中实施精准医疗的紧迫性。未来的治疗方法应优先考虑基于生物学机制的患者筛选和对CHOP方案的靶向改良，以实现有意义的生存改善。
06、一线自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）
一线自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）在PTCL中的作用仍存在争议，因为无法完全消除选择偏倚。尽管回顾性研究表明可能存在潜在获益，但缺乏确凿证据。目前正在进行两项随机试验，研究在达到完全缓解（CR）的PTCL患者中，一线Auto-HSCT的疗效。TRANSCRIPT试验评估了单纯诱导化疗（A组）与诱导化疗后联合Auto-HSCT巩固治疗（B组）在结节性PTCL患者中的疗效，以确定Auto-HSCT是否能改善长期预后。日本的JCOG2210 TRANSFER试验正在评估Auto-HSCT在PTCL中的疗效，并明确其在标准治疗方案中的作用[30]。这些试验有望提供关键数据，帮助确定一线Auto-HSCT在PTCL中的最佳应用时机，可能指导未来的治疗建议并改善患者预后。
07、异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）
异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）在PTCL中的作用仍存在争议。比较自体移植和异基因移植的研究显示，总生存期（OS）无显著差异。然而，自体移植的复发相关死亡率更高，而异基因移植的非复发相关死亡率（NRM）更高，这主要归因于移植物抗宿主病（GVHD）和移植相关并发症。尽管异基因移植存在风险，但其通过移植物抗淋巴瘤（GVL）效应提供了实现长期缓解的潜力。需要进一步研究以确定异基因移植的最佳适应症，并改善PTCL患者的移植相关预后。
08、PTCL的无化疗方案：新兴策略
由于无化疗方案有望提高疗效并降低毒性，其在PTCL中的应用日益受到关注。然而，关于无化疗方案的数据仍然有限。一种有前景的方法是5-氮杂胞苷（5-aza）与罗米地辛（Romi）的联合应用，其在临床试验中显示出令人鼓舞的结果。在所有T细胞淋巴瘤患者中，该方案的总缓解率（ORR）为61%，完全缓解率（CR）为43%。在滤泡辅助T细胞淋巴瘤（FHT淋巴瘤）患者中，缓解率更高，ORR为80%，CR率为67%。值得注意的是，在初治T细胞淋巴瘤患者中，ORR和CR率分别达到70%和50%。鉴于这些发现，对于初治的FHT淋巴瘤患者，无化疗方案可能是一种更优的选择，因为其ORR和CR率超过了传统的以化疗为基础的方案。尽管需要进一步验证，但这些结果突显了表观遗传治疗和靶向治疗在PTCL中的潜在作用，为标准化疗之外的新型一线或复发/难治性治疗方案铺平了道路。
09、结论
随着基因组学和生物学数据的日益丰富，PTCL的未来治疗策略应基于当前的分子信息制定。靶向治疗、基于基因组学的CHOP方案改良以及无化疗方案的进展为传统化疗提供了有前景的替代方案。然而，PTCL的罕见性、异质性和侵袭性等特征仍然给治疗优化带来重大挑战。尽管新型药物、基于生物学机制的患者筛选和精准医疗方法具有巨大潜力，但仍需进一步开展临床试验，以优化治疗方案并改善这种复杂多样疾病的患者预后。