急性髓系白血病M2b型（AML-M2b）是由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）杨崇礼教授于1959年基于临床表现、骨髓象及细胞形态学研究率先识别的一种白血病亚型，当时命名为“亚急性粒细胞白血病”。1973年，国外学者Rowley首次通过细胞遗传学方法报道了同类型白血病。上世纪90年代末，王建祥教授团队进一步阐明，t(8;21)染色体易位导致的AML1和ETO基因重排，产生AML1-ETO（RUNX1::RUNX1T1）融合基因，是AML-M2b型的分子特征与标志物。该标志物被广泛应用于可疑病例的鉴别诊断及微小残留病监测。尽管t(8;21) AML患者预后相对较好，但仍有30%-40%的患者治疗后复发，且复发后疗效较差，生存期短。王建祥/邱少伟教授团队长期深耕该领域，2024年已在Cancer Research、Blood Cancer Journal及EHO杂志发表系列文章，阐明该疾病的转录组异质性以早期识别高危患者、揭示脂肪酸异常代谢在疾病发生中的作用以及免疫微环境作为监测靶标的潜力。近日，该团队再次从转录组和基因组层面取得突破性进展，发现了新的致病因子。
研究发现一：单细胞解析揭示白血病干细胞异质性，锁定新靶点IKZF2
王建祥/邱少伟教授团队前期研究表明，t(8;21) AML患者间存在显著异质性，表现为基因表达谱和协同突变特征的差异，并最终影响预后[1]。随着组学技术的发展，单细胞分析为深入解析白血病细胞异质性及发病机制提供了有力工具。基于此，该团队首先对5例t(8;21) AML患者的白血病细胞进行了单细胞转录组测序分析，成功解析了其细胞群的异质性。研究识别出一个关键的类造血干细胞（HSC-like）群体，该群体表现出更强的分化阻滞特征，细胞状态更为静息且具有更强的干性。进一步分析表明，HSC-like亚群的比例与患者不良临床事件显著相关，其特征基因与此前报道的转录组分型体系高度对应。研究预测并验证了HSC-like亚群的核心调控分子IKZF2。一系列体内外实验证实，IKZF2在更具干性、更为静息的细胞亚群中显著富集。值得注意的是，IKZF2在t(8;21) AML中的表达水平显著高于其他AML亚型，且其转录表达受到AML1-ETO融合蛋白及其伴随的表观遗传重塑机制的特异性调控，揭示了t(8;21) AML独特的生物学基础。功能实验证实，IKZF2对AML1-ETO介导的造血干细胞异常累积和分化阻滞至关重要。因此，靶向IKZF2有望成为清除t(8;21)白血病干细胞的新策略。
该研究于2025年8月发表于《British Journal of Haematology》杂志，题为“Single-cell transcriptome profiling reveals blast cell heterogeneity and identifies novel therapeutic target IKZF2 in t(8;21) acute myeloid leukemia”。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授和邱少伟副主任医师为共同通讯作者，刘钰博士[现中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）住院医师]、博士后刘文兵和梅怡晗博士（现四川省医学科学院·四川省人民医院住院医师）为共同第一作者。
研究发现二：揭示CCND2作为关键“二次打击”，提供mTOR靶向治疗依据
团队前期构建了条件性可诱导型AML1-ETO小鼠模型。该模型显示，造血干细胞诱导表达AML1-ETO后，会出现异常造血干细胞累积和造血祖细胞分化阻滞[2]。然而，AML1-ETO融合基因本身不足以驱动白血病发生，通常需要额外的“二次打击”突变。不同临床队列报道的突变谱存在差异，常见突变如KIT、NRAS、FLT3-ITD已被广泛研究。除上述基因外，其他协同诱导白血病的突变仍有待深入探索。CCND2是细胞周期的重要调控因子，其突变（尤其集中在Thr280附近保守位点[3]）可抵抗蛋白酶体水解，导致CCND2蛋白异常累积。虽有文献报道部分t(8;21) AML患者携带CCND2突变，但其能否作为功能性“二次打击”尚未明确。本研究通过构建共表达AML1-ETO和突变型CCND2的小鼠模型，首次证实两者协同作用可成功驱动白血病发生，从而确立了CCND2突变作为t(8;21) AML的有效“二次打击”。转录组分析发现，与仅表达AML1-ETO的小鼠相比，共表达小鼠的mTOR信号通路显著富集。重要的是，应用mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）可延长白血病小鼠的生存期。该研究丰富了t(8;21) AML的“二次打击”基因网络图谱，并为临床实现精准靶向治疗提供了重要理论依据。
该研究于2025年6月发表于《Journal of Leukocyte Biology》杂志，题为“AML1-ETO and CCND2 overexpression cooperate to drive acute myeloid leukemia initiation and progression”。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授、邱少伟副主任医师和王敏研究员为共同通讯作者，牟峻黎博士（现重庆医科大学附属第一医院住院医师）和博士研究生黄千千为共同第一作者。
上述系列研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程基金、天津市自然基金和国家血液系统疾病临床医学研究中心临床研究基金的支持。
撰稿人：刘钰 牟峻黎
审核：邱少伟 王敏
参考文献：
1. Liu Y, Liu W, Lai A, Mei Y, Wang Y, Wei H, et al. Multiomic analysis identifies a high-risk subgroup that predicts poor prognosis in t(8;21) acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 2024 Sep 16;14(1):162.
2. Liu X, Liu Y, Rao Q, Mei Y, Xing H, Gu R, et al. Targeting Fatty Acid Metabolism Abrogates the Differentiation Blockade in Preleukemic Cells. Cancer Res. 2024 Dec 16;84(24):4233–45.
3. Eisfeld AK, Kohlschmidt J, Schwind S, Nicolet D, Blachly JS, Orwick S, et al. Mutations in the CCND1 and CCND2 genes are frequent events in adult patients with t(8;21)(q22;q22) acute myeloid leukemia. Leukemia. 2017 Jun;31(6):1278–85.
王建祥 教授
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）临床首席专家
国家血液系统疾病临床医学研究中心主任；
教授，主任医师，博士生导师；
中国医学科学院北京协和医学院首批长聘教授；
国家百千万人才工程国家级人选；
中华医学会血液学分会第十届主任委员；
中国医师协会内科医师分会副会长、血液科医师分会副会长等职务；
天津授衔专家、海河医学学者、首届天津名医、获天津市“十佳”医务工作者、“中国好医生”月度人物；
从事血液病临床与基础工作多年，对各种血液病的诊治具有丰富的临床经验，现主要从事白血病及血液肿瘤的临床与基础研究。
邱少伟 教授
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）白血病诊疗中心病区主任
华中科技大学同济医学院本科
北京协和医学院医学博士美国阿拉巴马大学伯明翰分校访问学者北京协和医学院硕士生导师天津市青年科技优秀人才以第一作者或通讯作者在Blood(2023), Leukemia(2022,2024), Cancer research(2024), J Clin Invest(2019), Cancer Communications(2023), Blood Cancer journal(2024)等杂志发表SCI论文研究领域为急性白血病发病耐药机制及免疫靶向治疗担任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员，天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员等主持国家自然基金、天津市自然基金、临床科研基金等；参与科技部重点研发计划、医科院创新工程等基金。