编者按：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）虽已步入靶向治疗时代，但仍面临一系列尚未满足的临床挑战，如微小残留病（MRD）清除率有限、长期耐受性及疗程管理问题仍待优化。在第30届欧洲血液学会年会（EHA 2025）上，由中山大学附属肿瘤医院梁洋教授及江苏省人民医院徐卫教授共同牵头的一项研究入选壁报展示，探索了新型BCL2抑制剂Mesutoclax联合奥布替尼的MRD驱动治疗策略，为CLL/SLL患者带来更短疗程、更快缓解、更深清除的新可能。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀梁洋教授深度解析研究亮点与临床意义。
 

研究简介

摘要号：PS1567

标题：MRD指导下的Mesutoclax联合奥布替尼治疗CLL/SLL展现出高缓解率与早期MRD清除，同时具备良好耐受性：一项正在进行的Ⅱ期剂量优化研究的初步分析

第一作者：梁洋

研究背景

维奈克拉联合BTK抑制剂在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）治疗中具有良好疗效，但其临床应用可能受限于毒性或MRD清除不充分。Mesutoclax（ICP-248）是一种选择性强、作用效力高的BCL2抑制剂，具有较低的药物相互作用和食物影响。奥布替尼是已上市的第二代BTK抑制剂，在CLL中具备优异的激酶选择性、安全性与疗效。本项Ⅱ期研究（NCT06378138）为一项正在进行中的、随机、开放标签、MRD指导下的Mesutoclax联合奥布替尼的剂量优化研究，适用于初治CLL/SLL患者。本文首次报告Mesutoclax+奥布替尼组合的初步疗效与安全性结果。

研究方法

患者按年龄与TP53突变/del(17p)状态分层，1:1随机接受Mesutoclax 100 mg或125 mg（第3-14周期每日一次），此前接受2个周期的奥布替尼诱导治疗（第1-17周期每日150 mg）。Mesutoclax采用为期5周的剂量递增方案（5/10 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100/125 mg），以降低肿瘤溶解综合征（TLS）风险。若患者在第17周期达到MRD阴性（uMRD，<10-4），则可停止奥布替尼治疗。主要终点为安全性，次要终点包括总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）以及基于流式和NGS的外周血（PB）与骨髓（BM）MRD检测（PB：联合治疗达到目标剂量后每12周检测；PB+BM：联合治疗结束后第12和48周检测）。

研究结果

截至2025年2月17日，共入组42例初治CLL/SLL患者（100 mg组：21例；125 mg组：21例），中位年龄为59.5岁，71.4%为男性。基线时，76.2%（32/42）患者为中高TLS风险，50%（21/42）IGHV未突变，14.3%（6/42）存在TP53突变或del(17p)。中位治疗时间为7.5个月（范围：6.2–9.3个月），所有患者仍在治疗中。最常见的不良事件包括中性粒细胞减少、血小板减少、低钾血症、白细胞减少和上呼吸道感染（均未见≥3级），两个剂量组发生率相似。中性粒细胞减少为最常见的≥3级不良事件（100 mg组33.3%；125 mg组19.0%）。2周期奥布替尼治疗后，有效去肿瘤负荷使所有患者TLS风险降至中低水平，未发生临床或实验室TLS。

全部患者ORR为97.6%（100 mg组：95.2%；125 mg组：100%）。靶病灶完全缓解率为100 mg组33.3%（7/21），125 mg组为53.4%（11/21），骨髓检查正在进行中以确认完全缓解。两组中位缓解时间为1.9个月（范围：1.6–5.7个月）。第12周PB uMRD率：100 mg组为7.1%（1/14），125 mg组为46.2%（6/13）；100 mg组中位MRD水平由基线的63.99%降至第12周的0.65%，125 mg组则从75.44%降至0.01%。两组均未观察到疾病进展。
 

研究结论

Mesutoclax（100 mg与125 mg）联合奥布替尼在初治CLL/SLL患者中表现出良好的安全性与耐受性。125 mg组在目标治疗12周内即实现了100% ORR与显著的uMRD清除率。研究初步结果支持进一步临床开发，目前已启动一项注册性Ⅲ期研究，评估125 mg Mesutoclax每日一次联合奥布替尼的疗效与安全性。

专家点评

本研究为CLL/SLL靶向治疗领域带来了重要突破。研究创新性地采用新型BCL2抑制剂Mesutoclax联合奥布替尼的MRD驱动治疗策略，在初治患者中展现出显著优势：125 mg组12周即实现100% ORR和46.2%的PB uMRD率，且MRD水平较基线下降超过4个数量级。这一快速深度缓解的特性，为缩短治疗疗程提供了可能。安全性方面，该方案表现出良好的耐受性，通过5周剂量递增和奥布替尼预治疗有效规避了TLS风险，主要不良反应为可管理的血液学毒性。特别值得注意的是，该研究针对不同风险患者（包括TP53异常和IGHV未突变）均显示出治疗活性，提示其可能成为广泛人群的治疗选择。

MRD驱动的有限疗程策略有望解决当前靶向治疗面临的长期用药负担和耐药问题。125 mg剂量组展现的早期深度缓解优势，支持其作为后续Ⅲ期研究的推荐剂量。未来研究需重点关注长期随访数据，特别是治疗结束后MRD阴性的持久性，以及不同分子特征亚组的疗效差异。同时，该方案与现有治疗（如维奈克拉联合方案）的交叉比较也值得探索。这项成果不仅为中国CLL/SLL患者提供了潜在的治疗方案，其创新性的MRD指导策略更为全球CLL治疗模式的革新提供了重要参考。

专家简介

梁洋 教授

中山大学附属肿瘤医院

 中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科主任、主任医师、研究员、博导、博士后导师

华南肿瘤学国家重点实验室课题组长

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员

中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员

广东省医师协会血液科医师分会副主委

广东省高层次引进人才，珠江人才计划，中山大学“百人计划”学者

主持参与多项国家自然科学基金及省部级项目，在NEJM，Nature Reviews Disease Primers， JCO，Cancer Cell等高水平同行评议专业杂志发表多篇临床及科研文章，累计引用次数3000余次，担任Leukemia杂志通讯编辑和国际编委，同时为STTT，JITC，Cell Reports等高水平国际杂志审稿人。