外周自身免疫性血细胞减少可在一部分淋巴细胞增殖性疾病（LPD）中作为并发症出现，最常见的并发症是自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少症，系统性/器官特异性自身免疫性疾病报道较少且可能被低估，包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、抗磷脂综合征及止血系统疾病。当这些自身免疫并发症出现在非活动期LPD背景下时，治疗主要针对特定自身免疫并发症。然而，对一线治疗无效的自身免疫并发症通常需要针对LPD的治疗。在2025 ICML上，米兰大学的Wilma Barcellini教授与Bruno Fattizzo教授系统探讨了这一领域的前沿进展。
外周自身免疫性血细胞减少症，如自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和免疫性血小板减少症（ITP），长久以来被认识是淋巴细胞增殖性疾病（LPD）的并发症。其他自身免疫性血细胞减少症，如纯红细胞再生障碍（PRCA）、自身免疫性中性粒细胞减少症（AIN）及再生障碍性贫血（AA），则较少报道。
其他系统性自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、干燥综合征、抗磷脂综合征（APS），以及针对内分泌腺、肝脏和肠道的器官特异性自身免疫紊乱，还有各种止血系统的自身免疫性疾病则更为罕见且可能存在诊断不足。此外，有证据显示LPD患者中自身抗体存在增多，这可能会（也可能不会）预示着显性疾病的出现。自身免疫并发症可能严重影响LPD的预后和治疗，这既因其临床严重性（可能危及生命），也因其慢性/复发的临床病程。另外，LPD的治疗，如造血干细胞移植（HSCT）、嵌合抗原受体T细胞和免疫检查点抑制剂，也可能进一步触发自身免疫。
发病机制：耐受失衡与自身免疫触发
自身免疫源于针对自身抗原的中枢和外周耐受的崩溃。中枢耐受发生在骨髓和胸腺中免疫系统成熟阶段，通过阴性选择（克隆清除）自身反应性免疫效应细胞实现。外周耐受是一个主动且持续的过程，主要通过诱导免疫效应细胞无反应、产生多种细胞因子以及激活调节性T细胞（Tregs）来实现。自身免疫的发病涉及遗传背景（HLA分子、mRNA及编码多种细胞因子的基因多态性）和多种环境因素（病毒、细菌、药物），其机制包括分子模拟或多克隆激活。此外，60多年前提出的“禁忌克隆”假说重新获得关注，支持了由产生IL-10和TGF-β的调节性B细胞（Bregs）引发的B细胞谱系内自身反应性的观点。然而，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，90%的病例自身抗体是由非恶性自身反应性B细胞产生的多克隆高亲和力IgG，其他机制（辅助性T细胞17 [Th17]/调节性T细胞失衡和Toll样受体相关）也有报道。
自身免疫性溶血性贫血（AIHA）：特征与诊断挑战
AIHA是慢性淋巴细胞白血病（CLL）中最常见的自身免疫并发症，报道发生率约为7%～10%，且与疾病晚期和高生物学风险相关。AIHA也常见于血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和边缘区非霍奇金淋巴瘤（NHL），但在霍奇金淋巴瘤中报道罕见。病例报告和小型病例系列研究描述了AIHA与大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）的关联，后者本身具有与多种自身免疫性疾病重叠的特征。
AIHA的诊断需满足以下条件：存在贫血（排除维生素/铁缺乏、失血、肝肾功能不全），溶血指标异常（乳酸脱氢酶[LDH]升高、非结合胆红素升高、网织红细胞绝对值增加及结合珠蛋白降低），以及直接抗人球蛋白试验（DAT或Coombs试验）阳性。
DAT阳性有助于区分温抗体型AIHA（wAIHA，DAT呈IgG或IgG + C3d低效价阳性）和冷凝集素病（CAD，DAT呈C3d阳性，20℃下出现自凝集，血清冷凝集素效价>1:64）。
需要强调的是，CAD已被最新WHO分类纳入LPD范畴，因其以10%～15%的单克隆B细胞骨髓浸润为特征（有时难以与其他NHL鉴别），并在血清蛋白电泳中检出单克隆IgM。
术语冷凝集素综合征（CAS）被提议用于指代在其他显性LPD背景下发生的冷抗体型AIHA，但两者间的区分可能困难。值得注意的是，在LPD相关的AIHA中，溶血指标的解读可能存疑：由于骨髓浸润或化疗，LDH可能不成比例地升高，而网织红细胞增多反应可能缺失。
此外，约5%～10%的AIHA在传统DAT检测中呈阴性。此类情况需采用更精密/灵敏的DAT方法确诊，如微柱法、固相法、酶联免疫吸附试验（ELISA）、流式细胞术法和丝裂原刺激试验。后者能检测出潜在的对红细胞的自身免疫反应，发现在约30%的无AIHA表现的CLL患者中呈阳性。这些自身抗体的存在是否可作为预测AIHA发生风险的指标尚不明确。
最后，需注意近期接受输血的患者DAT可能因同种抗体呈阳性，从而进一步使诊断复杂化。
免疫性血小板减少症（ITP）与其他罕见血细胞减少症
ITP是LPD中第二常见的自身免疫并发症，报道其在CLL中的发生率高达5%，有时与AIHA并存（Evans综合征）。ITP在LGLL中常有报道（在某些病例系列中高达20%），而在NHL和HL中的发生率低于1%。病例报告也描述了其在华氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤和Castleman病中的发生。ITP的诊断可能较为困难，通常为排除性诊断，因为抗血小板抗体可能存在假阴性（该检测敏感性约50%）或输注血制品患者因同种抗体出现假阳性，且骨髓中可能缺乏巨核细胞增多特征。
PRCA和AIN在CLL和淋巴瘤中均属罕见（<1%），缘于疾病本身少见以及诊断困难。事实上，PRCA的诊断主要依赖于骨髓中红系前体细胞显著减少或缺如（有时难以与化疗或骨髓浸润效应相鉴别）。此外，PRCA有时不易与先天性Diamond-Blackfan贫血或其他更罕见的遗传类型区分，也可能继发于细小病毒B19感染致红系造血停滞、治疗患者产生的抗促红细胞生成素抗体、胸腺瘤、其他系统性自身免疫性疾病、药物或化学物质。
类似地，AIN的诊断亦为排除性诊断，需通过抗中性粒细胞抗体阳性确诊，但该抗体检测敏感性估计约为50%。关于此种罕见血细胞减少症的诊断与治疗，近期在Evans综合征背景下已发表了一些建议。最终，大多数诊断建立在外周血细胞计数骤降（无论是否伴有自身抗体阳性及骨髓相关特征）以及对免疫抑制治疗的反应基础之上。
感染与药物：重要的触发因素
值得注意的是，感染是诱发自身免疫的已知因素，也是LPD特定疗法的并发症。除前述的细小病毒B19外，还需警惕多种病毒（HCV, HBV, HIV, CMV, EBV, SARS-CoV-2）、肺炎支原体、结核分枝杆菌、梅毒螺旋体及布鲁氏菌的作用。此外，多种药物可能导致免疫介导的血细胞减少，包括数种抗生素（头孢曲松、哌拉西林、利福平、萘夫西林、红霉素、替卡西林、甲氧苄啶、磺胺甲恶唑）以及其他多种药物（普鲁卡因胺、奎宁、非那西丁、双氯芬酸、西咪替丁、氢氯噻嗪、氯磺丙脲）。
在用于治疗LPD的药物中，值得提及的是氟达拉滨，其因导致Th17与调节性T细胞失衡，尤其与AIHA的发生风险增加相关。然而，联合使用能杀死自身反应性T细胞的环磷酰胺和利妥昔单抗可显著降低此并发症发生风险。伊布替尼因抑制产生自身抗体的B细胞并恢复T细胞稳态，安全性较好，而艾德拉尼则（自身免疫性肝炎、结肠炎）和维奈托克（AIHA）已有少量自身免疫病病例报道的记录。
其他与免疫介导的血细胞减少相关的抗癌疗法包括免疫检查点抑制剂，其通过靶向程序性死亡受体1及其配体（PD-1/PD-L1）或CTLA-4来重新激活T细胞介导的抗肿瘤免疫监视。此类药物包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、伊匹木单抗和阿替利珠单抗。所有发生AIHA的病例均出现严重溶血，其中80%需要输血，38%呈DAT阴性高比例，约50%患者复发，死亡率高达17%。
最后，自身免疫性血细胞减少也可能使HSCT复杂化，大部分为AIHA报道，少数为ITP病例。此类情况通常病情严重且对多种疗法无效。风险因素包括无关供者、HLA不相合、使用脐带血、发生移植物抗宿主病、年龄小于15岁、巨细胞病毒再激活以及使用Alemtuzumab(阿伦单抗)。
治疗策略：基于时机与并发症类型
自身免疫性血细胞减少的治疗取决于其发生的时机，即在LPD治疗开始前、同时出现，或治疗期间/之后发生。
在第一种情况下，治疗主要针对特定血细胞减少症本身，其方案主要基于专家共识和少数前瞻性临床试验。对于温抗体型IgG介导的AIHA，一线治疗是基于糖皮质激素（通常为泼尼松1 mg/kg/日，持续3～4周，随后在约6个月内缓慢减量），可联合或不联合静脉注射免疫球蛋白（0.4 g/kg连续5日或1 g/kg连续2日）。
对于急性溶血且对激素治疗反应迟缓的患者，可考虑甲泼尼龙冲击疗法（2–10 mg/kg/日，连续3天）。利妥昔单抗（375 mg/m2/周，连续4周）作为二线治疗在原发性AIHA中被广泛应用。
对于CAD，糖皮质激素疗效有限，利妥昔单抗被推荐为一线治疗。血浆置换对温抗体型和冷抗体型AIHA均可能作为临时性有效措施。补体抑制剂苏替利单抗(Sutimlimab)对CAD非常有效，前提是诊断仍为CAD，其在CAS中的有效性尚未经正式研究验证。苏替利单抗需要每两周持续给药，新型长效补体抑制剂（Riliprubart，Pegcetacoplan，Iptacopan）正在研究中。支持治疗包括叶酸、输血和促红细胞生成素，尤其适用于因骨髓受累或既往化疗导致网织红细胞减少的病例。
对于复发/难治性病例，通常需在仔细分期评估的同时进行针对LPD的治疗。特别是在CLL中，已有多种疗法报道对难治性血细胞减少有效：阿仑单抗单药治疗，伊布替尼-利妥昔单抗、苯达莫司汀-利妥昔单抗以及利妥昔单抗-环磷酰胺-地塞米松联合方案。值得注意的是，一些用于治疗原发性AIHA的新型/实验性疗法也涵盖了目前用于LPD的B细胞靶向疗法，如伊布替尼、rilzabrutinib、泽布替尼、硼替佐米、达雷妥尤单抗、isatuximab和parsaclisib。
关于化学免疫疗法，利妥昔单抗联合苯达莫司汀或利妥昔单抗联合氟达拉滨的方案已被提议用于难治性CAD患者。如前所述，氟达拉滨单药治疗与CLL患者AIHA的高发生率相关，而联合利妥昔单抗似乎具有保护作用，新型分子药物亦然（然而多数LPD临床试验排除了DAT阳性的患者）。对于LPD继发的AIHA病例，通常不推荐脾切除术及经典免疫抑制剂治疗，主要归因于感染和血栓栓塞风险。
当血细胞减少发生在需要LPD特异性治疗之前时，ITP的治疗方案与其原发性形式类似。通常采用糖皮质激素（可联合静脉注射免疫球蛋白）作为一线治疗，利妥昔单抗或血小板生成素受体激动剂作为二线治疗。与AIHA类似，复发/难治性ITP病例通常需要针对LPD的治疗。
AIN暂无特异性治疗方案，重点在于密切监测感染并及时治疗。关于预防性抗生素的使用尚未达成共识，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）更适用于急性/严重感染的情况而非持续给药。PRCA的治疗主要基于糖皮质激素和环孢素，并针对基础病因（如胸腺瘤、系统性自身免疫性疾病、B19细小病毒感染、避免相关药物或化学物质）。对于CLL继发的PRCA，使用利妥昔单抗已证实有效。其他治疗包括西罗莫司、阿仑单抗、硼替佐米或达雷妥尤单抗。在LGLL相关的病例中，首选免疫抑制剂为甲氨蝶呤和环磷酰胺。与其他LPD相关的自身免疫性血细胞减少一样，复发/难治病例需要针对LPD进行特异性治疗。
其他系统性及器官特异性自身免疫疾病
关于其他自身免疫性疾病，最常被报道的关联见于T-LGL疾病。超过50%的病例被诊断为合并类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、桥本甲状腺炎和干燥综合征。据报道弥漫大B细胞淋巴瘤患者中31%伴发桥本甲状腺炎，23%伴发类风湿关节炎。约2%的CLL病例报道存在上述关联。个别病例报告描述了与CLL或淋巴瘤（主要为边缘区）相关的获得性血友病、获得性血管性血友病综合征和抗磷脂综合征。最后，LPD最罕见的并发症（可能使诊断混淆）包括血管炎、多发性肌炎、系统性硬化症、混合性结缔组织病、血清阴性脊柱关节病、炎症性肠病、自身免疫性肝炎、肾小球肾炎、天疱疮、1型糖尿病和艾迪生病。所有这些疾病的诊断和治疗均需高度专业性。
总结
综上所述，自身免疫性血细胞减少，尤其是AIHA和ITP，可并发于部分LPD，尤其是CLL、B细胞NHL、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和LGLL，且通常与疾病活动期和不良预后相关。更罕见的并发症包括AIN、PRCA以及其他系统性或器官特异性自身免疫性疾病（如SLE、RA、干燥综合征、APS及多种其他疾病）。
AIHA和ITP的诊断相对简单（通常在血细胞计数迅速下降时疑诊，通过自身抗体阳性确诊），而其他并发症则需要高度警惕并了解可能的与LPD相关的混淆因素（如骨髓浸润、治疗影响等）。当自身免疫并发症发生在非活动期LPD的背景下时，治疗主要针对该特定并发症。然而，对一线治疗无效的自身免疫并发症通常需要采用针对LPD的治疗方案。
值得关注的是，多种用于治疗LPD的B细胞和T细胞靶向疗法，也已被批准或正处于临床试验阶段用于原发性自身免疫性血细胞减少症的治疗，这揭示了LPD与自身免疫之间存在重叠的致病机制。