编者按：近日，EHA 2025大会报告（EHA Perspectives Congress Reports）正式发布，分为恶性血液学和非恶性血液学两大部分。报告全面梳理了大会期间公布的重大科研成果与临床进展，为全球血液学专业人士提供了深入了解领域前沿动态的权威参考。本期特整理非恶性血液学报告中关于“镰状细胞病的全球负担：如何将普遍可及性与最新基因治疗相结合？”的专题内容，分为上下两部分（本文为上），旨在为大家提供富有价值的临床与科研洞见。
精选演讲概览
镰状细胞病临床试验中终点选择与患者纳入的挑战
镰状细胞病（SCD）具有复杂的发病机制，但这种复杂性同时也提供了多个潜在的治疗靶点。然而，已经上市的疾病修饰药物中有50%随后被撤回。在EHA 2025的一场报告中，有学者提出疑问：这究竟是因为疗效不足，还是临床试验中终点选择欠佳所致[1]。
血管阻塞危象是最常见的主要终点，但其受主观因素影响较大，因此很难对其进行一致的定义。贫血和溶血被建议作为具有临床相关性的替代终点，但同样存在高度变异性。其他生物学或影像学终点或许能作为探索发病机制假设的合理替代指标，但未必能真正转化为临床获益。
为应对这一问题，多方利益相关者已达成共识，制定了两套关于SCD的核心结局指标集：一套用于疾病修饰治疗的临床试验，另一套用于急性干预试验[2]。两套指标不仅涵盖临床结局，还包括功能状态、生活质量（QoL）、医疗资源利用率及生存等方面的评估。未来的终点选择应综合考虑多种因素，包括患者多样性、个体差异、基因型、环境、医疗成本及安全性。
随后的一场报告进一步探讨了SCD试验中患者多样性和纳入的挑战[3]。关键问题包括患者特征差异、诊断与医疗可及性的差异，以及健康的社会经济决定因素和从儿科到成人医疗的过渡。在试验方面，还存在患者对SCD试验认知不足和参与积极性低的情况。
针对这些问题，可行的对策包括患者的早期参与、招募与随访管理，以及数字健康技术的应用。除与监管机构和相关方保持一致外，试验设计还应充分考虑和应对医疗不平等与患者多样性，这些因素直接影响疾病表型与管理。
镰状细胞病（SCD）临床试验核心结局的多方共识结果
镰状细胞病可靠的PoC筛查
建议新生儿进行镰状细胞病（SCD）筛查，因为早期诊断可降低发病率和死亡率。这在发达国家已是常规检查，但在撒哈拉以南非洲地区，仅有约50%的新生儿接受筛查，主要集中在大型城市中心，而且往往仅限于即时检测（PoC）试点项目。这是因为筛查需要经过培训的医护人员、实验室设施以及资金支持。
为解决这一问题，在实验室资源有限的地区，可靠的PoC至关重要，它能在无需医学专家的情况下提供准确且快速的结果[4]。已有三种创新的SCD PoC在欧洲、亚洲和非洲的真实环境下进行了评估；它们在灵敏度和特异度方面表现相当，检测耗时仅10分钟，成本约2美元。
需要注意的是，筛查必须与全面的医疗服务相衔接，同时阳性结果需进一步确认。但总体来看，SCD的PoC筛查手段表现稳健，且操作简便，具备广泛推广的潜力。
镰状细胞病从儿科到成人医疗的过渡过程
如今，随着有效治疗手段的出现，许多镰状细胞病（SCD）患者能够存活至儿童期之后，这也带来了对青少年及青年成人阶段个体化医疗的需求[5]。医疗体系通常被划分为儿科与成人科，这种分隔使过渡过程面临诸多挑战。随着进入成人医疗阶段，疾病管理的责任往往从父母或照护者逐渐转移到患者本人。而这一责任的转变恰逢青春期——一个伴随显著身体及社会心理成长与变化的时期，因而更具复杂性。
SCD患者从儿科过渡到成人医疗需要更加完善的支持与规划，包括循序渐进的准备、清晰的沟通以及情感支持。新的共识建议认为，成功的医疗转接应被定义为患者在转入后的第一年内完成两次综合性的成人科就诊（可为面对面或远程医疗）；而成功融入成人医疗体系则被定义为在转接后的5年内完成至少50%的门诊随访[6]。
深入理解羟基脲代谢有望改善镰状细胞病治疗
在EHA 2025上展示的一份壁报聚焦于羟基脲代谢产物的检测，并分析其与实验室指标及临床意义的关联。研究将欧洲纯合血红蛋白S患者按照是否接受羟基脲处方以及年龄（10岁以下或10岁以上）分组，并采用非靶向代谢组学对患者和健康对照者的干血斑样本进行分析。结果显示，在接受羟基脲处方的患者中，10岁以下组有20%检测到代谢产物水平低或不可检出，而10岁以上组这一比例为39%，可能与年轻患者肾小球高滤过增加有关。羟基脲代谢产物检出率低，还可能由依从性差或代谢加快所致。
检测到的相对较高水平羟基脲与胎儿血红蛋白（HbF）升高、平均红细胞体积增大、白蛋白/肌酐比值升高，以及估算肾小球滤过率下降相关。这些数据支持了既往关于肾功能与羟基脲代谢相关性的研究结论[9-10]。
羟基脲的代谢过程、代谢产物半衰期，以及用药时机、依从性及药代动力学特征，均可能影响代谢产物水平的检测。更深入理解羟基脲代谢，有助于优化镰状细胞病的治疗策略。
肯尼亚西部的羟基脲项目：镰状细胞病社区驱动创新的示例
镰状细胞病（SCD）治疗的可持续进展需要更多关注。缩小治疗差距不仅依赖于医学进步，还需患者、社区、医护人员、政府及合作伙伴共同承担责任[11]。肯尼亚西部就是一个典型例子，该地区推出了以社区为主导的协作模式，在现有资源受限的情况下改善患者结局。
AMPATH SCD项目目前覆盖约2400万人，其运营基于“治疗、教育、研究”三大支柱。项目的关键成果之一是通过初期免费药物获取计划引入羟基脲，并建立专门的诊所提供循证指导的治疗，包括预防性治疗和监测。此外，还建立了循环基金药房模式（Revolving Fund Pharmacy），通过将本地药房收入再投资，确保药物可持续供应，从而减少对外部资金的依赖。
这些举措表明，通过社区参与、利益相关方协作以及本地系统协调，SCD的治疗水平可以得到有效提升。（未完待续......)
参考文献：
[1]Allali S. Challenges of endpoints in sickle cell disease. Oral presentation s128-1 at EHA2025.
[2]Tambor E, et al. coreSCD: Multistakeholder consensus on core outcomes for sickle cell disease clinical trials. BMC Med Res Methodol. 2021;21:219.
[3]Colombatti R. Challenges of diversity and enrolment of patients. Oral presentation s128-2 at EHA2025.
[4]Gulbis B. State of the art point-ofcare (POC) tests for neonatal screening of SCD. Oral presentation p516-1 at EHA2025.
[5]Colombatti R. Changing setting, guidelines and perspective in the transition from pediatric to adult care for Sickle Cell Disease. Oral presentation p268-3 at EHA2025.
[6]Guarino S, et al. National Alliance of Sickle Cell Centers Consensus Standards for Transition to Adult Care in Sickle Cell Disease. Blood Adv. 2025; doi.org/10.1182/bloodadvances.2025015909.
[7]de Montalembert M. Gene Therapy vs hematopoietic stem cell transplant. PRO: Gene therapy. Thematic debate p555-1 at EHA2025.
[8]Nur E. Gene Therapy vs hematopoietic stem cell transplant. PRO: Transplant. Thematic debate p555-2 at EHA2025.
[9]Pressiat C, A, et al. Impact of renal function on hydroxyurea exposure in sickle-cell disease patients. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(5):2274-2285.
[10]Yan J-H, et al. The influence of renal function on hydroxyurea pharmacokinetics in adults with sickle cell disease. J Clin Pharmacol.2005;45(4):434-445.
[11]Jepngetich B. Community-led hydroxyurea programme. Oral presentation p210-4 at EHA2025.
[12]Zwolsman M, et al. Outcomes of peripheral blood stem cells versus bone marrow in adult sickle cell disease patients undergoing haploidentical allogeneic stem cell transplantation. Abstract s285 at EHA2025.
[13]Dovern E. The impact of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation on sickle cell retinopathy and maculopathy: A prospective, observational study. Abstract s288 presented at EHA2025.
[14]Ryan B, et al. Small activating RNAmediated induction of HBG via liposome delivery for in vivo treatment of sickle cell disease. Abstract s287 at EHA2025.