在ICML大会上，来自希望之城的Alexey Danilov教授发表了题为“Bexobrutideg (NX-5948)，一种新型BTK降解剂，在复发/难治性CLL患者中展现出快速且持久的临床反应：正在进行的Ia期研究的最新结果”的报告，深入阐述了其在慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗领域的重要突破，为多线治疗失败的难治性CLL患者带来了新的希望。
新型BTK降解剂Bexobrutideg的作用机制与未满足需求
Alexey Danilov教授首先介绍了蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）作为一类新型药物的作用机制。PROTACs通过利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统（UPS）来降解致癌蛋白，而非仅仅抑制其功能。Bexobrutideg（NX-5948）正是一款靶向布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的PROTACs，其独特之处在于它不仅能够阻断BTK的激酶功能，还能消除BTK的支架功能，而BTK的支架功能被认为是其活性不可或缺的关键因素。这种双重作用机制有望克服传统BTK抑制剂面临的耐药挑战。
Bexobrutideg的出现，正是为了解决慢性淋巴细胞白血病治疗中日益增长的未满足需求。当前CLL的标准治疗方案主要依赖于BTK抑制剂和BCL2抑制剂（如维奈克拉）。然而，超过一半对BTK抑制剂治疗进展的患者中发现了共价和非共价BTK抑制剂耐药突变。此外，对BTK抑制剂和BCL2抑制剂均已进展的“双重难治”患者群体正在迅速扩大，包括那些已接受非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib治疗的患者，这些患者群体迫切需要新的治疗选择。Bexobrutideg作为一种BTK降解剂，提供了额外的治疗模式，能够有效克服治疗过程中出现的BTK耐药突变，并重新破坏BTK的支架功能，为这些难治性患者带来新的治疗契机。
Phase 1a研究设计与患者基线特征
本次报告主要聚焦于Bexobrutideg Ia期剂量爬坡研究中CLL患者的数据。这项研究采用口服给药，每日一次，且同时也在非霍奇金淋巴瘤（NHL）和华氏巨球蛋白血症患者中进行相同剂量的探索。此外，研究还包括一项已完成患者招募的Ib期CLL剂量扩展研究，评估Bexobrutideg每日200 mg或600 mg在CLL患者中的安全性和有效性。
研究共纳入48名CLL患者，中位年龄68岁，多数为男性，符合CLL的人群特征。截至数据分析时，16名患者停止治疗，其中7名因影像学进展，3名因临床进展，2名死亡，仅1名患者因不良事件停药。目前仍有32名患者在接受治疗。
入组患者群体均为经过多线经治的患者：除1名患者外，所有患者均接受过BTK抑制剂治疗；超过70%的患者接受过化疗免疫治疗；少数患者曾接受CAR-T细胞治疗。重要的是，大部分患者属于“双重难治性”群体，即曾接受过BTK抑制剂和BCL2抑制剂治疗。约四分之一的患者还接受过非共价BTK抑制剂匹妥布替尼治疗。患者既往中位治疗线数为4（范围2-12），少数患者存在中枢神经系统（CNS）受累。基因突变特征进一步证实了这是一组难以治疗的患者：约40%的患者检测到BTK突变，约一半患者存在P53基因突变，这与多线治疗史一致。
药效学数据：快速且彻底的BTK降解
Alexey Danilov教授展示的药效学数据显示，Bexobrutideg给药后可导致BTK的快速降解。在研究的第8天，目标蛋白几乎被完全清除，且这种降解作用基本不依赖于BTK的突变状态。尽管大多数突变位于C481位点，但这些突变型BTK分子以及L528、T474、V416等其他突变型和野生型BTK均被迅速降解。这种不依赖突变状态的彻底降解，突显了BTK降解剂在克服耐药方面的潜力。
安全耐受性：低毒性与可管理的不良事件
Bexobrutideg展现出良好的安全耐受性，报告的大多数治疗期间出现的不良事件（AEs）为低级别。最常见的不良事件包括紫癜、挫伤、腹泻和疲劳。腹泻通常为自限性，仅有少数3级病例。最常见的血液学不良事件是中性粒细胞减少症，但研究中未出现发热性中性粒细胞减少症或严重感染病例。
该研究未观察到剂量限制性毒性（DLTs）。仅1例与治疗相关的2级潮热导致治疗中断，另有1例5级肺栓塞事件，但被认为与Bexobrutideg无关。值得注意的是，虽然约30%的患者出现中性粒细胞减少症，但本研究允许伴有中性粒细胞减少症的CLL患者入组。此外，Alexey Danilov教授指出，Bexobrutideg的不良事件发生时程与BTK抑制剂相似，许多不良事件在治疗早期发生，可能与药物对CLL细胞的作用及随后的细胞死亡导致的细胞因子释放有关，通常在治疗数周内自行缓解。
卓越的临床疗效：高客观缓解率与持久缓解
Bexobrutideg的治疗取得了令人鼓舞的临床结果，整体客观缓解率（ORR）高达81%。研究中有1名患者最终实现完全缓解（CR），且随着中位随访时间延长至约9个月，研究团队对未来能观察到更多CR病例抱有希望。几乎所有患者都获得了有意义的临床益处。
瀑布图清晰地展示了淋巴结病变的显著缩小，且这种缩小作用独立于BTK突变、PLCγ突变、P53突变以及SF3B1、ATM、NOTCH1等其他高危突变的存在，进一步证明了Bexobrutideg广泛的抗肿瘤活性。患者的缓解表现出良好的持久性，近一半患者的缓解持续了一年或更长时间，并且多数患者的缓解仍在持续并不断深化。无论患者既往是否接受过化疗免疫治疗或非共价BTKi，均观察到持久的缓解。临床改善发生迅速，首次复查时淋巴结病变即有明显改善，甚至在治疗的最初7～8天内，可触及淋巴结即可观察到缩小。
未来展望
在讨论环节，Alexey Danilov教授被问及非响应患者或快速进展患者的机制。他表示，研究团队正在深入探讨这些机制，并提到在一例患者中发现了A428D突变，但该患者同时存在其他BTK突变和遗传突变，且A428D最初为亚克隆，后变为克隆性，因此目前尚不完全清楚A428D在该病例中是否具有完全致病性。目前，尚未找到明确的预测生物标志物来区分响应者和早期进展者，但研究正在积极进行中。
关于与其他BTK降解剂的区别及与BCL2抑制剂联合的可能性，Alexey Danilov教授作了进一步阐释。他指出，Bexobrutideg是一种缺乏IMiD（免疫调节药物）活性的BTK降解剂，而NX2127则具有IMiD活性，这使其独具特色。同时，几款BTK降解剂同样不具备IMiD活性。所有这些降解剂都结合Cereblon E3连接酶。Alexey Danilov教授还强调，Bexobrutideg能够穿透中枢神经系统，这被认为是其独特优势之一。此外，Bexobrutideg是一款高度选择性的化合物，已发表的质谱数据显示，NX5948具有卓越的选择性，有望带来差异化的安全性和高疗效。
结语
Bexobrutideg作为一种新型小分子BTK降解剂，通过利用泛素-蛋白酶体途径有效降解了CLL中经验证的靶点BTK。在已完成招募的1a期CLL研究部分中，中位随访9个月，大多数患者仍在接受治疗。该药物耐受性良好，并在经过多线治疗、对共价和非共价BTK抑制剂以及维奈克拉均耐药的晚期CLL患者群体中展现出卓越的临床活性。高达81%的客观缓解率和许多持久的缓解，证明了Bexobrutideg作为一种突破性疗法，有望解决CLL治疗中日益严峻的耐药挑战，为患者带来更长的无进展生存和更优质的生命。此次研究进展不仅为全球CLL患者带来了新的希望，也彰显了靶向蛋白降解策略在肿瘤免疫治疗领域的重要贡献。