编者按：近年来，慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗领域取得突破性进展，共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）和B细胞淋巴瘤2抑制剂（BCL2i）等新型药物在一线治疗（1L）和复发/难治（R/R）患者中均展现出显著疗效。序贯使用单一新型药物已在许多CLL患者中实现了持久的疾病控制。然而，关于cBTKi与BCL2i两种药物的序贯治疗策略，究竟是先使用cBTKi后接BCL2i（cBTKi→BCL2i）还是先使用BCL2i后接cBTKi（BCL2i→cBTKi）能更有效延长疾病控制，仍有待明确。在第21届国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL 2025）上，梅奥诊所Lindsey E. Roeker教授报告的一项研究（摘要号：1502），对此进行了深入探讨。本文特整理该研究内容，以供临床参考。

核心亮点

在调整TP53异常、既往化疗免疫治疗暴露和年龄后，接受cBTKi→BCL2i治疗与BCL2i→cBTKi治疗的患者至下次治疗机制或死亡时间（TTNMD）间差异仍无统计学意义（HR 1.61，95%CI：0.54-4.81）。

无论采用何种治疗顺序，TP53异常均与TTNMD较差有关（HR 3.15，95% CI：1.64-6.08）。

研究设计

这项单中心回顾性研究纳入了2012年1月1日至2025年4月1日期间，在梅奥诊所就诊的CLL患者，这些患者在病程中接受过基于cBTKi或BCL2i的治疗。研究者进一步筛选出接受序贯单一新型药物治疗的患者（包括单药治疗或与抗CD20单克隆抗体联合治疗；序列中的第一个新型药物可用于1L或R/R阶段），并建立两个队列：cBTKi→BCL2i与BCL2i→cBTKi。排除标准包括：（1）在目标顺序开始前已接受过CLL定向新型药物治疗；（2）接受过正在研究中的针对 Richter转化的新型药物治疗；（3）在两种新型药物治疗之间接受过其他任何CLL定向治疗。

数据收集包括：（1）首次使用新型药物时的基线临床和疾病特征；（2）既往治疗史；（3）每种单一新型药物治疗的持续时间和停药原因。对于因不耐受或完成计划治疗而停止治疗，而随后接受同类新型药物治疗的患者，将整个治疗周期和非治疗观察期均纳入治疗持续时间。该方法能够全面获取每种新型药物机制带来的整个疾病控制时长。

观察指标：TTNMD和总生存（OS)。其中（1）cBTKi的TTNMD定义为从开始cBTKi治疗到启动BCL2i、BCL2i→cBTKi后的替代CLL定向治疗或死亡的时间（以先发生者为准）。（2）BCL2i的TTNMD定义为从开始BCL2i治疗到启动cBTKi、cBTKi→BCL2i后的替代CLL定向治疗或死亡的时间（以先发生者为准）。（3）cBTKi+BCL2i的TTNMD涵盖了两种药物组合的TTNMD，即无论治疗顺序如何。主要目标是比较不同队列之间的TTNMD（cBTKi+BCL2i），以明确哪种治疗顺序能实现更持久的疾病控制。

研究结果

01、基线特征

149例患者接受cBTKi→BCL2i治疗，19例患者接受BCL2i→cBTKi治疗。在首次使用新型药物时，患者的中位年龄为65岁（范围：58-73岁），其中73%为男性，45%为Rai III/IV期，82%（102/124）为IGHV未突变，28%（34/123）为TP53异常。尽管接受cBTKi→BCL2i治疗的患者相对较年轻（中位年龄64.3岁vs. 70.1岁，P=0.051），且TP53异常的比例较低（27% vs. 33%，P=0.599），但两组患者的基线特征间差异无统计学意义（见表1）。

大多数患者在R/R阶段开始首次新型药物治疗（cBTKi→BCL2i组63%，BCL2i→cBTKi组74%）；36%的患者在1L治疗时开始首次新型药物治疗（cBTKi→BCL2i组37%，BCL2i→cBTKi组26%）。52%的患者在接受新型药物治疗前接受过化疗免疫治疗（cBTKi→BCL2i组53%，BCL2i→cBTKi组42%）。

表1. 首次使用新型药物时的患者特征

02、治疗顺序与疾病控制

cBTKi→BCL2i组的中位TTNMD（cBTKi+BCL2i）为107.3个月，BCL2i→cBTKi组为94.7个月（P=0.18，见图1）。在调整TP53异常、既往化疗免疫治疗暴露和年龄后，cBTKi→BCL2i与BCL2i→cBTKi组的TTNMD（cBTKi+BCL2i）差异无统计学意义（HR 1.61，95% CI：0.54-4.81）。无论何种治疗顺序，TP53异常均与TTNMD（cBTKi+BCL2i）较差相关（HR 3.15，P=0.0006）。

图1. A为根据队列分组的TTNMD；B为各队列的总生存期

对于接受cBTKi→BCL2i治疗的患者，cBTKi的中位TTNMD为39.5个月，BCL2i的中位TTNMD为44.5个月。对于接受BCL2i→cBTKi治疗的患者，cBTKi的中位TTNMD为22.4个月，BCL2i的中位TTNMD未到达。

图2. A为治疗顺序中首次使用新型药物的TTNMD；B为治疗顺序中第二次使用新型药物的TTNMD

03、治疗顺序与OS率

60个月时，cBTKi→BCL2i组的OS率估计为87.2%，BCL2i→cBTKi组为75.1%（P=0.09，见图1）。

研究结论

对于接受序贯新型药物治疗的患者，无论是cBTKi→BCL2i还是BCL2i→cBTKi，使用这两类药物的整体疾病控制时长无显著差异。未来的多中心合作可能增强研究的统计能力，从而进一步探讨不同治疗顺序的效果。这些数据支持在为CLL患者选择首次新型药物治疗时，依据患者的个人偏好和合并症来决定选择cBTKi或BCL2i。

参考文献：

Lindsey E. Roeker, Kari G. Rabe, Paul J. Hampel,et al.Sequencing Single Novel Agent-Based Therapy For Patients with CLL: A Retrospective Study of Patients Treated with Covalent Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor (cBTKi) Followed by B-Cell Lymphoma 2 Inhibitor (BCL2i) versus BCL2i Followed by cBTKi.iwCLL 2025: Poster 1502.