在近期举行的美国血液学会（ASH）年会上，浙江大学医学院附属第一医院罗依教授团队一项关于移植后白血病抢先治疗的前瞻性研究入选口头报告，聚焦异基因造血干细胞移植后MRD阳性的急性髓系白血病（AML）与骨髓增生异常综合征（MDS）患者，评估阿扎胞苷联合维奈克拉抢先治疗方案的疗效与安全性。会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀该研究第一作者刘丽珍副主任医师解析研究，并邀请罗依教授进行深度点评，以期为临床实践与研究方向带来新的启示。

刘丽珍副主任医师：本研究旨在探讨阿扎胞苷联合维奈克拉在异基因造血干细胞移植后急性髓细胞白血病（AML）及骨髓增生异常综合征（MDS）患者中抢先治疗的疗效与安全性。异基因造血干细胞移植虽是上述疾病，尤其是高危患者的重要治愈手段，但移植后复发仍是导致死亡的主要原因之一，因此复发预防及抢先治疗尤为关键。

近年来，随着微小残留病灶（MRD）监测技术的发展，如流式细胞术、实时荧光定量聚合酶链反应（QPCR）及数字PCR（dPCR）等，使得移植后更密切、更深度的残留病灶监测成为可能。

本研究即在监测到微小残留病灶阳性的患者中，采用阿扎胞苷联合维奈克拉进行抢先干预，并评估其疗效。与既往报道的移植后抢先治疗手段——如阿扎胞苷单药治疗或供者淋巴细胞输注相比，阿扎胞苷联合维奈克拉联合方案总体显示出更高的反应率、更好的耐受性及更低的复发率。该方案治疗后患者重度移植物抗宿主病的发生率较低，仅有两例患者因重度移植物抗宿主病而中止治疗，相较于供者淋巴细胞输注，其安全性可控。

此外，多因素分析结果显示，AML1-ETO及MLL融合基因阳性、原发病诊断为MDS均为与患者抢先治疗反应不佳的相关因素。因此，对于具备上述特征的患者，后续干预可能需要考虑联合其他治疗手段，例如联合供者淋巴细胞输注或Menin抑制剂等靶向药物，以期提升治疗反应。

专家点评

罗依教授点评：本研究为一项针对异基因造血干细胞移植后MRD阳性的急性髓系白血病与骨髓增生异常综合征者，采用维奈克拉联合阿扎胞苷进行抢先治疗的Ⅱ期前瞻性研究。目前，高危AML患者移植后复发仍是治疗失败的主要原因，既往在血液学复发后再行干预的患者其生存结局普遍不佳。因此，在精准MRD监测指导下实施抢先治疗，旨在使患者更早获得MRD阴性缓解，从而改善预后。

本研究结果显示，经阿扎胞苷联合维奈克拉治疗后达到MRD阴性缓解的患者，其无病生存情况显著改善。然而，研究也提示部分患者，例如伴有AML1-ETO、MLL等融合基因阳性，或经3-4个疗程治疗后仍未实现MRD转阴者，其后续血液学复发风险仍较高，长期生存获益有限。

因此，未来需在精准诊疗体系下，进一步优化现有治疗方案，特别是针对明确靶点探索联合靶向治疗，通过多模式治疗策略的提升，以改善这类极高危患者的无病生存结局。

研究摘要

1061  阿扎胞苷联合维奈克拉用于异基因造血干细胞移植后AML/MDS抢先治疗：一项前瞻性II期研究

摘要正文

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）被认为是急性髓系白血病（AML）或高危骨髓增生异常综合征（MDS）的唯一根治手段，但移植后的高复发死亡率仍是临床面临的重要问题。移植后系统性的可测量残留病（MRD）监测与评估，可在临床复发前识别出亚临床水平的白血病细胞，从而实现有效的抢先干预。维奈克拉为基础的治疗方案在新诊断AML中展现的良好疗效，也推动了其在移植后髓系恶性肿瘤中的应用。本前瞻性研究旨在评估MRD指导下的阿扎胞苷联合维奈克拉（Ven/Aza）抢先治疗能否预防此类患者复发（临床试验注册号：NCT04809181）。

对allo-HSCT后达到完全缓解的进展期MDS或AML患者，前瞻性采用多色流式细胞术（MFC）和供体嵌合状态进行MRD筛查。对于具有白血病特异性融合基因或突变的患者，通过实时定量PCR（qPCR）或数字PCR（dPCR）评估分子学MRD。对于基线WT1或EVI1高表达者，检测骨髓细胞mRNA水平。MRD阳性定义为：MFC检测白血病相关免疫表型（LAIPs）≥0.1%，或融合基因>0.1%，或WT1>0.6%，或基因突变阳性（NPM1突变≥2%，其他突变经qPCR检测>1%或dPCR>0.2%）。

一旦检测到MRD，免疫抑制剂立即开始减量并停用。所有患者接受阿扎胞苷（75 mg/m²，第1-7天）联合维奈克拉（400 mg，第1-14天）的抢先治疗，每4-8周一个疗程，共6个周期。出现以下情况时停止治疗：无法耐受治疗、发生II-IV级急性移植物抗宿主病（aGVHD）或严重慢性GVHD（cGVHD），或两个疗程后疾病进展。

疗效定义：主要反应需满足至少一项标准：LAIPs<0.01%；基因表达水平降低≥1个对数级或转阴。次要反应需满足至少一项标准：LAIPs降低<60%；基因表达水平降低<1个对数级。无反应：未达到主要或次要反应标准。  

共纳入44例患者，中位年龄47岁（范围：17-66岁）。其中30例（68.2%）诊断为AML，13例（29.5%）诊断为MDS。在供体类型方面，36例（81.8%）接受了HLA单倍体相合移植。移植前预处理方案包括：32例（72.7%）采用以白消安/环磷酰胺为基础的方案，6例（13.6%）采用以白消安/氟达拉滨为基础的方案，6例（13.6%）采用维奈克拉+氟达拉滨+美法仑+抗胸腺细胞球蛋白方案。在MRD阳性患者中，9例（20.5%）为MFC阳性，10例（22.7%）为融合基因阳性，10例（22.7%）为突变阳性，5例（11.4%）为基因表达阳性。此外，10例（22.7%）患者同时存在两种或以上MRD标志物阳性。

从移植至开始治疗的中位时间为286天（四分位距，186-657天）。第一周期治疗后，主要反应率为62.8%，其中16.3%达到次要反应，20.9%无反应。至第三周期，主要反应率达到峰值67.4%，总体反应率峰值达81.4%。在中位549天的随访期内，18例（40.9%）患者复发，2年累积复发率（CIR）为46.4%。2年时，总生存率（OS）、无进展生存率（PFS）和非复发死亡率（NRM）分别为73.5%、48.6%和4.9%。在多因素Cox回归分析中，对Ven/Aza治疗有反应是PFS的显著保护因素（风险比HR=0.02, P<0.001），而WT1阳性（HR=9.67, P=0.001）和原发病为MDS（HR= 2.97, P=0.059）与较差的PFS相关。  

最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少（54.5%）、白细胞减少（45.5%）和血小板减少（27.3%）。所有不良事件均经支持治疗可逆，且临床可控。随访期间，27.3%的患者发生急性GVHD，其中半数（50.0%）为III-IV级。此外，27.3%的患者发生中重度慢性GVHD。  

因此，对于allo-HSCT后MRD阳性的AML/MDS患者，抢先使用阿扎胞苷联合维奈克拉是一种安全有效的策略，可预防疾病进展。

专家简介

罗依 教授

浙江大学医学院附属第一医院

医学博士 教授 主任医师 博士生导师 

浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心副主任

浙江省卫生高层次创新人才

中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组副组长

浙江省医学会血液学分会常务委员

浙江省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞与细胞治疗学组委员

中国老年医学会血液学分会移植感染学术委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届青年委员会副主任委员

长期从事造血干细胞移植临床及基础研究，主持多项国家自然科学基金；以第一或通讯作者发表《Blood》《Leukemia》《AJH》《BJH》   《BMT》《BBMT》等多篇SCI文章

作为排名第二主参者，获得2015年国家科技进步二等奖，2013年教育部科技进步一等奖，2011年浙江省科技进步一等奖

刘丽珍 副主任医师

浙江大学医学院附属第一医院

医学博士，硕士生导师

浙江省抗癌协会血液淋巴专委会青委副主任委员

中国初级卫生保健基金会造血干细胞移植专业委员会委员