编者按：中枢神经系统受累（CNSi）在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中较为罕见，缺乏统一的诊断标准，且治疗与预后相关证据有限。在近日召开的第21届国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL 2025）上，欧洲CLL研究协作组（ERIC）开展的一项国际多中心回顾性研究（摘要号：1438），系统分析了CLL-CNSi的临床特征、患病率、治疗模式及预后，为该类患者的临床管理提供了重要指导。本文特对该研究内容进行整理，以期为临床实践提供参考。

核心亮点

CLL-CNSi多为男性，诊断时中位年龄64岁，超六成患者在CLL未治疗状态下即发生CNSi。

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）对于此类患者的疗效最佳（ORR 100%，CR率88.2%），其次为化疗免疫治疗(CIT)及中枢神经系统（CNS）淋巴瘤方案。

首次CNS治疗达到完全缓解（CR）与更长至下次治疗时间（TTNT-D）和总生存期（OS）相关；BTKi带来更持久获益，年龄是主要的不良预后因素。

研究设计

本研究由欧洲CLL研究协作组（ERIC）开展，是一项国际多中心回顾性研究。CLL-CNSi的诊断标准为：（1）脑脊液（CSF）中检测到CLL细胞或通过组织活检确认中枢神经系统（CNS）受CLL浸润；（2）临床或影像学提示存在神经系统疾病；（3）排除其他导致神经系统异常的原因。CNS疾病完全缓解（CR）定义为临床症状消失，且CSF及影像学检查结果恢复正常。部分缓解（PR）定义为临床症状改善，伴随CSF恢复正常，且影像学受累灶缩小≥50%。基于丹麦淋巴癌研究（DALY-CARE）数据库估算CLL-CNSi的患病率。

研究结果

01、患者特征及估算患病率

共有来自15个国家26个中心的48例患者符合上述三项诊断标准。CNSi诊断时的中位年龄为64岁，男性居多（72.9%），在CLL诊断时多为Binet A期（61%），CNSi发生时多数未接受过CLL治疗（62.5%），见表1。最常见症状为运动障碍（38%），其次为视力障碍（32%）。

在DALY-CARE数据库中，共有4421例患者的电子病历可供分析，覆盖丹麦约半数人口。其中7例患者接受过CLL-CNSi治疗，6例符合CLL-CNSi的预设诊断标准，由此推算出丹麦CLL-CNSi的人群患病率为0.14%（6/4421），见表1。

表1. 患者特征及估算患病率

02、CNSi治疗情况及不同方案结果

48例患者中有47例接受了CNSi相关治疗，其中80.9%（38/47）仅接受一线治疗，12.7%（6/47）接受2线治疗，6.4%（3/47）接受≥3线治疗。42.6%（20/47）的患者接受了鞘内化疗，6.4%（3/47）进行了异基因造血干细胞移植。一线治疗中，最常用的是BTKi单药或联合抗CD20抗体[38.3%（18/47）]，其次为氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗[FCR，14.9%（7/47）]、维奈克拉联合抗CD20抗体[8.5%（4/47)]以及其他用于CNS淋巴瘤的化疗免疫治疗[CIT，8.5%（4/47）]。二线治疗中，常用伊布替尼[33.3%（3/9）]和CNS淋巴瘤方案[33.3%（3/9）]。 

在所有接受CNSi治疗的患者中，CNS疾病的总体缓解率（ORR）为82.9%（34/41），CR率为70.7%（29/41）。BTKi（单药或联合）疗效最佳，ORR和CR率分别为100%（17/17）和88.2%（15/17）；其次为CIT方案（ORR：81.8%；CR率：72.7%）和CNS淋巴瘤方案（ORR和CR率均为66.7%）。

03、不同特征及治疗患者的生存情况

• 达到CR的患者无论至下次治疗时间（TTNT-D）还是总生存期（OS）均显著优于未达到CR的患者：达到CR患者的中位TTNT-D和OS均未达到；未达到CR患者分别为3.8个月、14.5个月。

图1. 基于首次中枢神经系统（CNS）治疗反应的总生存期（OS)

• 首次治疗CLL即为CNSi的患者（初治CNSi）预后优于既往接受CLL治疗后出现CNSi的患者（复发/难治性CNSi）：初治CNSi患者的中位TTNT-D和OS均未达到，而复发/难治性CNSi患者分别为23个月和100个月。

  
  

• 使用BTKi治疗的患者，其TTNT-D优于接受CIT（包括CNS淋巴瘤方案）的患者[5年TTNT-D：94.1%（95%CI：83.6%-100%） vs. 64.2%（95%CI：28.7%-100%）]，但两组的OS无显著差异。

  
  

图2. 首次CNS治疗后至下次治疗时间（TTNT-D）

04、影响患者生存的主要因素

单因素分析显示，年龄较大、首次CNS治疗未达CR以及CNS治疗前接受过更多线数的CLL治疗与OS较差相关。多因素分析中，年龄及首次CNS治疗后的缓解状态与OS相关，其中仅年龄具有统计学意义。

图3. OS的风险因素

研究结论

CLL-CNSi虽罕见，但可发生于初治患者，甚至低疾病负担[包括单克隆B细胞增多症（MBL）]的个体。本研究强调了靶向药物在CLL管理中的重要作用，即便在出现神经系统症状的患者中亦如此。

参考文献：

Maya Koren-Michowitz, Mariia Mikhaleva, Thomas Chatzikonstantinou, et al. Central Nervous System Involvement in Chronic Lymphocytic Leukemia: An International Retrospective Study by ERIC, the European Research Initiative on CLL.iwCLL 2025: Poster 1438.