作为入选 “2024全球十大工程成就”的革命性技术，CAR-T疗法标志着细胞治疗时代的到来，为癌症及重大疾病治疗带来变革性可能。在2025国际细胞与免疫治疗大会期间，由良渚实验室、浙江大学医学院附属第一医院裴善赡教授与CAR-T领域开创者、哥伦比亚大学细胞工程与治疗计划(CICET)主任Michel Sadelain教授展开的深度对话，正是对这一前沿领域的全景式探讨。从细胞疗法起源的开创性构想、CD19靶点的精准选择，到临床突破背后二十余年的坚守，再到向自身免疫疾病的应用拓展，对话层层深入，既回溯了技术从“天方夜谭”到临床奇迹的演进，也直面癌症异质性、治疗成本等核心挑战，更展望了体内CAR-T等下一代技术的发展方向。《肿瘤瞭望-血液时讯》特整理成文，系统呈现CAR-T疗法的过去、现在与未来。

开创先河

CAR-T的起源与突破

裴善赡教授首先指出，Sadelain教授近年来屡获殊荣，包括最新由麻省理工学院颁发的Richard N. Merkin奖章以及德国首届Broermann医学创新奖章，这些奖项充分肯定了其在CAR-T疗法领域的开创性贡献。基于此，他进一步提出了一系列问题：CAR-T疗法究竟为癌症治疗领域带来了哪些变革？未来最令人瞩目的进展可能出现在哪些方面？当前该领域亟待解决的关键科学问题又是什么？

Sadelain教授回应道，这些问题触及了免疫治疗的核心本质。他首先强调，人类的免疫系统是一个精妙的防御体系，它保护我们免受病毒、细菌和寄生虫的侵袭，但在对抗癌症方面却存在明显局限。癌症作为人类第二大死因，每年夺去无数生命，这充分说明尽管免疫系统功能强大，但其抗癌能力远非完美。早在攻读免疫学博士学位期间，Sadelain教授就意识到必须寻找新途径来增强免疫系统的抗癌效能。

传统疫苗通过激活既有的免疫细胞发挥作用，这种方式对癌症治疗而言并不充分。Sadelain教授提出，如果机体自身无法有效对抗肿瘤，那么是否可以通过基因工程手段"教育"T细胞，使其能够精准识别并彻底清除癌细胞？这一构想催生了CAR（嵌合抗原受体）的设计，以及将CAR基因导入T细胞的技术体系。

在靶点的选择上，Sadelain教授团队经过深入论证，最终锁定CD19分子作为理想靶标。当首批临床试验启动后，结果显示出惊人的疗效。然而Sadelain教授特别强调，这些成就绝非一蹴而就——在长达二十余年的时间里，外界普遍质疑这一想法的可行性，认为这不过是天方夜谭，永远不可能实现。因此，当这些奖项在二十五年甚至三十年后颁予他时，不仅是对其工作的认可，更是对整个领域不懈探索的肯定。

裴善赡教授回忆起Sadelain教授在早晨2025细胞免疫治疗大会主题报告中的一张图表，该图清晰地展示了自21世纪初CAR-T概念诞生以来，相关临床研究数量逐年攀升，至2025年已形成蓬勃发展的态势。对此，Sadelain教授感慨道，这种景象甚至超越了他当年的梦想。他回忆道，首例CAR-T细胞输注发生在2007年6月，但此后数年间患者招募极为困难，多数同行对其方法持批判态度。直到数年后，局面才逐渐打开。如今，CAR-T疗法正迎来第二波发展浪潮——其在癌症治疗之外的应用前景日益涌现，特别是在自身免疫性疾病领域。

靶点深耕

从癌症到自身免疫

裴善赡教授指出，靶向CD19的CAR-T最新在自身免疫疾病中的成功应用，或许正是当年选择该靶点时埋下的伏笔。他询问Sadelain教授，当初选择CD19而非当时更主流的CD20，是否已预见到今天的应用拓展。

Sadelain教授解释道，这一决策可追溯至20世纪90年代。当时团队必须选定一个研究对象，考虑到未来潜在的临床应用前景，他们认为血液系统恶性肿瘤是理想切入点，因为T细胞能够归巢至血液肿瘤所在的骨髓，在肿瘤中发挥作用相对容易。最终选择CD19而非CD20，主要基于两个关键考量：首先，CD19在B细胞表面的表达丰度更高；其次，团队前瞻性地预判到，若患者接受CAR-T治疗后，其B细胞被清除，则可能无法产生针对CAR结构的抗体，从而降低免疫排斥风险。换言之，他们早已意识到CD19 CAR-T不仅能治疗B细胞恶性肿瘤，还可用于清除致病性B细胞。只是当时并未立即开展自身免疫疾病的探索。多年后，德国学者率先将CD19 CAR-T成功应用于自身免疫病患者，取得了令人振奋的疗效。如今，中国在CAR-T治疗自身免疫疾病的临床研究中处于全球领先地位，上海、杭州等地均已启动相关试验，这让Sadelain教授感到无比欣慰与激动。

攻坚破局

应对癌症异质性难题

癌症异质性是制约靶向治疗的根本难题，裴善赡教授进一步向Sadelain教授请教，该领域应如何应对这一挑战，并分享其团队在此方面的最新探索成果。

Sadelain教授坦言，这确实是当前CAR-T广泛应用于癌症治疗的最大科学挑战之一。B细胞淋巴瘤和白血病之所以成为CAR-T疗法首个突破的领域，正是因为CD19在几乎所有肿瘤细胞表面均有表达，这种相对均一的靶点分布极为罕见。然而对于大多数实体瘤和血液肿瘤而言，情况截然不同。正如裴教授团队在急性髓系白血病研究中的发现，肿瘤在演化过程中会不断改变抗原表达谱，导致靶点丢失或变异。为攻克这一难题，必须采取多靶点联合策略。这不仅需要筛选更多候选靶标，更要突破自然法则——天然T细胞通常只能识别单一抗原，而我们需要工程化改造出能够同时识别多种抗原的T细胞。这种"超越自然"的尝试充满挑战，但也极具吸引力。裴善赡教授补充道，这就像在加速T细胞的进化，使其能够跟上并战胜不断演变的肿瘤。

裴善赡教授特别提及Sadelain教授在报告中介绍的HIT CAR技术，该技术即便面对CD70等低丰度靶点也能发挥效应，为克服异质性提供了一个潜在的新策略。Sadelain教授对此指出，更灵敏的CAR结构显著拓宽了靶点选择范围。过去研究多聚焦于高表达靶标，因为这些靶标更易被发现，但候选分子数量极其有限。如今凭借新型技术工具，研究团队可以筛选大量中低丰度分子，这使他更有信心找到有效的靶点组合方案。

布局长远

成本优化与前景展望

随后，裴善赡教授就细胞疗法的整体发展战略请教Sadelain教授，包括该技术在维护人类健康大局中的定位与应用前景。

Sadelain教授认为这是一个多层面的问题。他指出，制药工业对细胞类药物研发的经验尚浅，因为这类"活体药物"完全不同于传统化学药或蛋白药。后者的生产、质控、分发体系已相当成熟，而细胞疗法需要在制造、运输、给药等各个环节建立全新标准来维持细胞类药物的活性，这对产业界、医疗机构乃至医疗保险体系都提出了根本挑战。因此，降低治疗成本成为当务之急。

Sadelain教授透露，其团队当前的部分实验目标已不局限于解决科学问题，而是着力优化工艺以降低成本，这是确保更多患者受益的关键。若因经济壁垒导致这些具有治愈潜力的疗法无法充分发展，将是医学界的巨大悲剧。裴善赡教授询问体内CAR-T技术是否可能破解成本难题，Sadelain教授表示这是当前备受关注的方向之一，中国已有相关试验开展，但其安全性和有效性仍需验证。这种无需体外扩增、直接在患者体内完成基因编辑的策略，可能适用于部分疾病或患者群体，但未必能普适所有场景。

Sadelain教授将细胞疗法的演进历程与Sidney Farber教授当年在地下室开创化疗的时代相类比——彼时几乎无人预见这一全新治疗模式将彻底改变肿瘤学实践，而历经百年发展，化疗已成为癌症治疗的基石。如今，细胞疗法正经历着同样的范式转变。双方一致认为，细胞疗法的未来发展需要持续的科学探索、技术创新与体系适配相结合，CAR-T疗法有潜力在未来医疗中扮演更为重要的角色。

总 结

这场跨越科学探索与产业实践的对话，清晰勾勒出CAR-T疗法的发展脉络与未来蓝图。从起源上，它是科学家突破免疫系统抗癌局限的大胆创新，历经二十余年质疑终成临床突破；从应用上，CD19靶点的前瞻性选择实现了从血液肿瘤到自身免疫疾病的跨界拓展，而中国在该领域的临床研究已处于全球领先；从挑战上，多靶点策略与创新技术为攻克癌症异质性提供了创新路径；从未来角度来看，体内CAR-T等技术革新正破解成本高、可及性低的难题，有望惠及全世界更多患者。CAR-T细胞疗法的发展离不开持续的原创性科学探索、前沿技术创新以及高水平临床研究与产业研发的协作，其不仅已成为肿瘤治疗的重要支柱，更有望在更多疾病领域实现普惠，书写现代医学的新篇章。

专家简介

米歇尔·萨德兰（Michel Sadelain）

CAR-T领域开创者、哥伦比亚大学细胞工程与治疗计划(CICET)主任

博士，医学博士

哥伦比亚大学细胞工程与治疗计划（Columbia Initiative in Cell Engineering and Therapy）主任。在加入哥伦比亚大学之前，他任职于纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心，担任Stephen and Barbara Friedman讲席教授，并兼任细胞工程中心主任。萨德兰博士在巴黎大学获得医学博士学位，在阿尔伯塔大学开展博士研究工作，并在麻省理工学院怀特海生物医学研究所担任博士后研究员。

萨德兰博士荣获多项殊荣，包括生命科学突破奖、加拿大盖尔德纳国际奖、沃伦·阿尔珀特基金会奖、美国基因与细胞治疗学会杰出成就奖、利奥波德·格里菲尔奖、法国国家健康与医学研究院国际奖、雅各布和路易丝·加贝生物技术与医学奖、帕萨诺奖、巴黎科学院巴斯德 - 魏茨曼/施维雅奖、癌症研究机构科利奖、默金奖、费萨尔国王奖、布罗曼医学创新奖等。

担任赫伯特·欧文综合癌症中心（HICCC）癌症细胞治疗计划主任。

萨德兰博士是全球公认的CAR-T免疫疗法先驱，该疗法是癌症治疗领域的一项突破性方法。CAR-T疗法通过对患者自身T细胞样本进行基因工程改造，将其转化为用于治疗疾病的“活药物”。萨德兰博士主导了靶向CD19的CAR-T细胞研发工作，并建立了基因工程与细胞制造能力，以推动该项研究实现转化应用。这一关键的基础工作，使得他和团队于2007年开始为患有难治性白血病的患者展开治疗。2017年，美国FDA批准了首款CAR-T疗法上市，这也是首款获批的任何类型的基因工程细胞疗法，用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病和某些淋巴瘤。这开创了基于T细胞工程的新一类药物。此后，CAR-T疗法又获批用于治疗其他类型的淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

萨德兰博士及其团队正持续探索提升CAR-T疗法安全性与有效性的方法，并致力于将其应用范围拓展至不同类型的癌症。萨德兰实验室还将探索CAR-T工程技术在癌症之外更广泛疾病和病症中的应用，同时研究可持续的方法以增加细胞疗法的可及性。

裴善赡 教授

良渚实验室、浙江大学医学院附属第一医院

浙江大学“百人计划”研究员 博士生导师

浙江大学良渚实验室研究员，浙大一院双聘研究员，博士生导师;

国家级青年人才计划入选者；浙江省青年人才计划入选者;

中国科学技术大学学士，美国罗切斯特大学博士；

博后师从白血病干细胞领域知名科学家Craig Jordan教授完成研究;

曾任美国科罗拉多大学血液系研究助理教授 (Research Assistant Professor);

十余年专注于急性髓系白血病（AML）及白血病干细胞（LSC）的基础及临床转化研究。在维奈克拉临床耐药、白血病干细胞异质性等领域做出多项原创性工作。

代表性通讯/第一作者工作发表于Cancer Discovery (2023；2020；两篇均入选 ESI 高引论文Top 1%) 、Cell Stem Cell （2018）等知名杂志。

总发表SCI论文>30篇，谷歌学术引用>6500次;

获得AACR最高被引论文奖， ASH摘要成就奖，多次受邀于国际会议做口头报告;

受邀担任 Cell Stem Cell, Blood, Blood Cancer Discov.等学术期刊审稿人。