CAR-T治疗在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）治疗中展现出深度且持久的疗效，但其更广泛的应用受到独特毒性反应的限制，其中延迟性神经毒性（DNT）尤为突出。目前，CAR-T细胞扩增与延迟性神经毒性之间的关联尚未明确。Hitomi Hosoya教授的一项研究旨在通过流式细胞术检测，评估CAR-T细胞达峰扩增水平与延迟性神经毒性发生风险的相关性，同时探讨淋巴细胞绝对计数（ALC）作为CAR-T细胞扩增可靠替代指标的可行性，并确定具有临床应用价值的ALC阈值以分层延迟性神经毒性风险。

研究纳入2022年至2024年间来自3家机构、接受西达基奥仑赛（Cilta-cel）治疗的256例复发/难治性多发性骨髓瘤患者（ALC队列），评估输注后（第0天）ALC达峰水平与延迟性神经毒性的相关性。在54例患者的亚组中（CAR扩增队列），通过每周流式细胞术对CAR-T细胞扩增情况进行定量检测。

ALC队列（n=256）患者中位年龄为64岁（四分位距：57.8~70岁），男性占54%，38%的患者为五重难治性。中位随访时间为14.7个月，中位无进展生存期（PFS）为28.7个月。该队列中11%（n=29）的患者发生延迟性神经毒性，其中8%（n=20）表现为颅神经麻痹，3%（n=8）表现为帕金森综合征。

CAR扩增队列（n=54）患者的基线特征、疗效及毒性反应与ALC队列具有一致性，该队列中延迟性神经毒性发生率为16%（n=8），其中7.5%（n=4）表现为帕金森综合征。发生延迟性神经毒性的患者，其CAR-T细胞达峰扩增水平显著高于未发生者（P=0.04）。流式细胞术检测的CAR-T细胞达峰水平与ALC达峰水平呈强相关性（相关系数ρ=0.84，P<0.001），提示ALC可作为CAR-T细胞扩增的可靠替代指标。

在ALC队列中，发生延迟性神经毒性患者的中位ALC达峰水平显著高于未发生者（5780/μL vs. 2200/μL；P<0.001）。其中，在帕金森样症状患者中，峰值绝对淋巴细胞计数（ALC）显著高于无该症状患者（13,335/μL vs. 2270/μL；P<0.001）。延迟神经毒性患者的ALC在输注后第7天至第12天的早期上升幅度显著大于无DNT患者（5360/μL vs 1040/μL；P<0.001）。

研究确定了以下峰值ALC阈值作为DNT风险分层的最佳且可临床实施的指标：（1）在输注后第7-21天任意时间点≥3000/μL，和/或（2）在输注后第7-21天≥2500/μL且较前一次检测值升高≥2倍。这些阈值联合应用可覆盖83%的DNT病例（包括除1例外的所有帕金森样症状病例），同时排除41%未发生DNT的患者。

因此，快速且显著的CAR-T细胞扩增与DNT风险增加相关。ALC与CAR-T细胞扩增呈强相关性，可作为早期识别高风险患者的实用替代标志物。输注后第7-21天期间的两项峰值ALC阈值（任意时间点≥3000/μL或≥2500/μL且较前次升高≥2倍）可联合识别大多数DNT病例，并指导预防性干预措施的实施。