为推动我国细胞治疗与免疫治疗领域的创新发展，深入交流关键科学问题，共享最新临床研究进展，以全球视野促进该领域的协同合作与临床转化，由浙江大学、国际临床血液学学会（IACH）、浙江省免疫学会及浙江省抗癌协会联合主办，浙江大学医学院附属第一医院与良渚实验室联合承办的2025国际细胞与免疫治疗大会（CTI 2025），于2025年11月13-16日在浙江杭州召开。会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀天津市第一中心医院赵明峰教授，CLL1 CAR-T疗法在急性髓系白血病（AML）治疗中的优势、患者筛选标准、CAR-T与移植的桥接策略以及未来优化方向等关键问题进行深入探讨，以期为领域发展提供前沿见解与宝贵经验。

Q1

CLL1作为AML的一个重要靶点，您团队的研究证实了其在伴有髓外病变的难治/复发AML患者中的疗效。在临床实践中，您认为与其他靶点相比，靶向CLL1在治疗方面展现哪些优势？

赵明峰教授：CLL1 CAR-T疗法已成为当前急性髓系白血病（AML）治疗领域的重要研究方向，一方面是由于AML患者基数庞大、临床需求迫切，另一方面则因为AML的CAR-T治疗相较于B细胞肿瘤仍处于发展初期，疗效有待进一步提升。

针对这一挑战，我们团队将CLL1作为AML CAR-T治疗的核心靶点进行探索，其主要优势在于该靶点在超过三分之二的AML患者中呈现高表达，覆盖人群广泛，为多数复发难治患者提供了治疗可能性。临床数据显示，基于CLL1靶点的CAR-T疗法在多线治疗无效的AML患者中仍能诱导超过70%的缓解率，显示出显著的抗白血病活性。

值得注意的是，CLL1 CAR-T治疗对伴有髓外侵犯的AML患者同样展现出良好疗效。临床上，伴有髓外侵犯的AML通常治疗难度更高，其他治疗手段对此类患者的疗效往往欠佳，而CLL1 CAR-T治疗对此类患者仍能发挥较好的治疗作用，尽管其疗效较无髓外侵犯患者略有降低，但二者差异无统计学意义。

当前CLL1 CAR-T疗法面临的主要挑战在于其可能引发严重的骨髓抑制，尤其是粒细胞缺乏，从而增加感染风险。为克服这一局限性，临床中常采用CAR-T治疗后桥接异基因造血干细胞移植的策略。尽管移植过程伴随一定风险，但成功度过造血重建阶段的患者多数可获得持续缓解，且有望实现长期生存。

Q2

您的研究纳入了伴髓外浸润（EMD）和不伴EMD的患者。基于现有数据，对于难治/复发AML患者，您会如何制定患者筛选标准？特别是对于伴有不同部位、不同肿瘤负荷髓外病灶的患者，CLL1 CAR-T治疗的预期疗效是否存在差异？哪些临床或病理特征可能预示着更好的治疗反应？

赵明峰教授：针对CLL1 CAR-T疗法的适宜人群筛选与个体化治疗策略，其核心在于综合评估靶点表达、感染状况、髓外病变特征及T细胞功能等多重因素，以实现疗效最大化并控制治疗风险。总体而言，只要患者肿瘤细胞表达CLL1靶点，即可被视为CLL1 CAR-T治疗的潜在候选者。然而，若患者合并未控制的严重活动性感染，则必须在感染得到有效控制后方可考虑细胞输注，否则治疗相关风险将显著增加。对于伴有髓外病变的患者，尽管CLL1 CAR-T疗法对髓外病灶已显示出一定的治疗潜力，但当肿块体积较大或负荷较高时，建议联合局部放疗等策略先行缩小肿瘤体积以增强CAR-T细胞的疗效。

目前尚缺乏能够绝对预测CLL1 CAR-T疗效的特异性生物标志物，但患者自身T细胞的功能与质量是影响疗效的关键因素之一。若患者肿瘤负荷极高，或曾接受多线化疗导致T细胞严重耗竭与功能受损，由此制备的自体CAR-T细胞可能影响治疗效果。针对自体T细胞质量或数量不足的患者，供者来源的CAR-T可作为有效解决方案：若存在亲缘供者，可采集健康亲缘供者的T细胞制备CAR-T；同时我们也在积极开展通用型CAR-T的研究与应用，其T细胞来源于非血缘供者，无需考虑人类白细胞抗原（HLA）相合度，目前部分接受该方案治疗的患者已展现出良好疗效。

因此，对于难治复发急性髓系白血病患者，建议首先通过流式细胞术等技术检测CLL1等靶点的表达水平，并全面评估患者的感染控制情况与一般身体状况。在条件允许时，可优先考虑采用自体CAR-T治疗；若存在T细胞质量或数量不佳的顾虑，则可依次评估亲缘供者来源或通用型CLL1 CAR-T等替代方案。通过这种分层、个体化的治疗策略，能使更多患者有机会从CAR-T疗法中获益，从而争取疾病缓解与长期生存。

Q3

请问在临床路径上，您通常如何规划CAR-T与移植的桥接策略？对于未来CLL1 CAR-T的优化，您认为哪些方向最具潜力？您下一步的研究重点将放在哪里？

赵明峰教授：当前针对CLL1 CAR-T治疗后所引发的严重骨髓抑制，尤其是中性粒细胞缺乏，临床实践已形成桥接移植策略。由于此类骨髓抑制往往难以自行恢复，因此在启动CLL1 CAR-T治疗前即需做好移植准备，通常在细胞输注后14天评估疗效，一旦获得缓解便尽快衔接造血干细胞移植。尽管该策略能有效重建造血功能、降低复发风险，但也显著提高了治疗门槛和风险水平，使得部分患者因移植条件不符而无法受益，限制了该疗法的推广应用。

为优化CLL1 CAR-T的临床应用范围及安全性，我们团队正从提升疗效与减轻不良反应两个维度开展系统性改进工作。在增效方面，我们基于临床蛋白组学分析发现，白介素-18（IL-18）在有效应答患者中高表达，据此设计将IL-18整合入CAR-T结构构建第四代CAR-T，旨在增强其抗白血病活性，该研究将于今年美国血液学会（ASH）年会进行交流。同时，积极探索双靶点组合策略，例如引入TIM3等靶点以调节肿瘤微环境、减弱对CAR-T功能的抑制，或联合CLL1与CD123、CD33等靶点构建双靶点CAR-T，以降低抗原逃逸风险。此外，在CAR-T输注前联合使用维奈克拉已成为我中心常规实践，其可清除CLL1阴性白血病细胞，从而提升整体反应深度、减少免疫逃逸。

在减轻不良反应方面，核心挑战在于克服CAR-T所致的骨髓抑制并减少对桥接移植的依赖。我们开发了基于逻辑门控策略的双靶点CAR-T（如CD16/CLL1），通过选择性激活机制避免对中性粒细胞及髓系祖细胞的误伤，从而降低骨髓毒性。初步临床实验显示该方案具有良好的安全性，相关成果已于去年ASH年会进行口头报告，目前正扩大病例验证。

未来，我们团队将继续推进多靶点协同、逻辑门控设计以及联合用药策略的探索，旨在提升难治复发急性髓系白血病治疗疗效的同时拓展治疗可及性，使更多患者获益。

综上，针对急性髓系白血病的治疗领域，我们团队不仅聚焦于CLL1靶点CAR-T的优化，还在多靶点开发、联合治疗及毒性管控等多个维度开展研究。期待未来通过持续的临床探索，获得更优的治疗方案，进一步提高难治复发AML的疗效，同时拓展先进治疗的可及性，以期为患者带来新的生存希望。

专家简介

赵明峰 教授

天津市第一中心医院

天津市第一中心医院血液科主任

天津市医学重点学科（血液病学）学科带头人

医学博士，主任医师，南开大学、天津医科大学博士生导师

中华血液学会红细胞学组委员、天津分会常委

中国中西医结合学会血液学委员会全国委员，天津分会副主委

中国医师协会血液学会全国委员、天津分会常委

中国抗癌协会天津市淋巴瘤专业委员会副主委

中国老年医学会血液学分会全国委员

中国MDS/MPN协作组专家委员会委员

海峡两岸交流协会血液学专业委员会委员

中国民族医药学会血液学委员会常务理事

天津医疗健康学会血液病防治专业委员会副主委

京津冀中西医结合血液病联盟副理事长

天津市血液与再生医学会细胞治疗专委会主任委员

天津市“131创新型人才”第一层次人选、首届天津市“津门医学英才”

擅长血液肿瘤的系统诊治、CAR-T细胞治疗血液肿瘤、单倍体造血干细胞移植。第1完成人获得天津市科技进步奖2项。主持国家自然科学基金、省部级重点课题10余项，第1作者/通讯作者发表论文140余篇，包括Blood，JHO，Leukemia，CCR，Haematologica等杂志的SCI论文50余篇（总影响因子超过400分）。