编者按：儿童淋巴瘤治疗长期受困于疗效差异大、复发难治患者预后差的困境。张永红教授带领团队通过多年的深入研究和临床探索，推动了规范化、精准化治疗的发展，尤其在复发/难治患者的管理上取得了重要突破。团队不仅通过分子生物学技术建立了精细化的分层治疗体系，还创新性地应用CAR-T疗法，显著提升了治疗效果，推动了中国儿童淋巴瘤诊疗水平的跃升。本期《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀张永红教授，分享其及团队在儿童淋巴瘤精准诊疗中的探索与创新，并展望未来的发展方向。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：传统治疗手段，如强化疗、造血干细胞移植和放疗，在不同的儿童淋巴瘤患者中的疗效各异，请问您是如何根据疾病的生物学特征、前期治疗反应以及患者具体情况进行个体化的精细分层治疗？基于此，您的团队做了哪些探索，以及给中国的儿童淋巴瘤患者带来哪些影响？

张永红教授：近年来，我们在儿童淋巴瘤的治疗方面取得了显著进步。首先，在一线治疗方面，过去20年间，我们从以单一治疗（如化疗、放疗）为主，逐步向国际标准方案靠拢，并探索适合中国儿童患者的特色治疗路径。通过持续优化，我们建立了基于不同病理类型、不同危险因素以及分子学特征的精细化分层管理体系，并据此制定个体化的治疗方案，同时在方案中逐步淘汰放疗，转向以联合化疗为主配合靶向药物的精准治疗策略。在这一优化路径下，儿童淋巴瘤患者的疗效实现了飞跃式的提升：从20年前总体治愈率不足50%提升至70%-80%，在引入分子分层及加入靶向治疗后进一步提升至90%以上。

其次，在治疗成果全国推广方面，为将单一中心（北京儿童医院）的经验扩展至全国，2017年我们牵头成立了全国儿童淋巴瘤协作组。截至目前，该协作组已运行8年余，成员单位达48家，涵盖国内大多数儿童医院及三甲医院儿科，平台注册系统显示累计入组患者近4000例。通过协作组平台，我们将精细分层治疗理念及优化方案在全国范围内推广实施。7年数据总结显示，参与单位整体疗效较基线水平提升20%以上，显著超越预期（初始目标为提升10%-15%）。具体而言，B淋巴母细胞淋巴瘤、T细胞母细胞淋巴瘤以及间变大细胞淋巴瘤的治愈率达80%以上，伯基特等成熟B细胞淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤的治愈率则高达90%以上，整体疗效已达到国际领先水平，并获得国际同行认可，相关成果多次在国际学术会议上报告。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：复发难治儿童淋巴瘤具有高度的异质性，涉及不同的细胞起源、病理亚型以及不同的复发状态。传统治疗手段通常来说效果不佳，甚至难以实现疾病控制。您是如何看待这些传统方案的局限性？其背后的生物学机制是什么？基于此您的团队做了哪些探索呢？

张永红教授：通过优化一线治疗，我们已将淋巴瘤的治愈率提升至80%-90%，但仍有10%-15%的患者因各种因素进入难治复发阶段，经过规范治疗后复发的病人则预后极差。例如，T淋巴母细胞淋巴瘤一旦复发，其治疗缓解率和生存率均极低，国外统计约为14%，北京儿童医院过去十余年的数据亦为百分之十几。伯基特淋巴瘤若近期复发或治疗中进展，其再治疗存活率几乎为0；即使远期复发，其长期存活率亦不足20%。在严谨的分层治疗后，若患者仍复发，再使用传统化疗，即使使用二线或三线方案，其治愈率同样极低。因此，亟需探索突破性治疗策略。

病因学研究与诊断优化

随着分子生物学技术和细胞治疗技术的发展，以及新药的不断开发，这些进展为难治复发患者带来了机遇，也为我们的研究提供了平台。自2017年起，我们在博仁医院启动了对难治复发患者病因和治疗方法的深入研究。

首先，在病因方面，我们发现部分患者存在诊断错误，这在过去较为常见。博仁医院拥有强大的整合诊断团队，不仅通过病理形态和免疫标记，还结合基因诊断，显著提升诊断精准度。我们要求所有协作组病例都要进行中心会诊。初始阶段，病理诊断错误率高达30%以上，许多地方医院的诊断并不准确。为此，我们协作组会议组织了病理专家进行深入讨论和学习，通过中心会诊或多家医院病理专家共同读片来完善诊断。这一做法有效将诊断错误率降至10%以内，从源头上确保了治疗的准确性。

其次，在难治复发患者中，我们识别出多种预后不良基因。针对白血病特别是B细胞白血病的预后不良基因已被广泛研究和认识。然而，针对淋巴瘤尤其是T淋巴母细胞淋巴瘤，过去的研究相对较少，融合基因的报道几乎没有，突变基因的研究也仅在近年来逐渐增多。随着平台建设的扩大和病例增多，我们通过分子实验室结合平台上协作组的数据，识别出T淋巴母细胞淋巴瘤相关的预后不良基因，如PTEN、CREBBP、LYST和TP53等突变基因。基于这些基因的发现，我们能在治疗前及时识别高危患者，实施针对性的治疗策略，除了化疗和靶向治疗，还包括进行异基因造血干细胞移植，从而提高了疗效。

值得一提的是，在T淋母的融合基因研究中，我们发现NOTCH突变通常与T淋巴母细胞淋巴瘤预后良好相关，但NOTCH融合基因则与预后不良高度关联。这一创新发现于2024年国际会议上首次报告，获得同行高度认可。尽管随后其他机构（如BFM、COG）发表类似结果，但我们率先发布，并且被国际多个专家讲座中引用。此外，我们还揭示了淋巴瘤复发难治的原因，即除肿瘤自身基因异常外，还涉及胚系遗传基因。儿童患者中，胚系遗传基因可能导致淋巴细胞功能缺陷、免疫功能障碍或DNA错配修复缺陷，从而引起治疗失败、反复复发，甚至出现多种淋巴瘤。该发现基于平台上大量数据的分析，于今年国际会议宣讲，获得国内外同行高度认可，并发表相关研究成果。

治疗创新与疗效提升

01、CAR-T治疗伯基特淋巴瘤

在治疗方面，过去复发难治患者通常以化疗和移植等治疗手段为主，但疗效较差，二者联合的治愈率仅为10%-20%。虽然近几年抗体等靶向药物的加入有所改善，但治愈率仍仅为30%-40%。在此背景下，我们创新性地将CAR-T疗法用于伯基特淋巴瘤的治疗。2017年年底，当时国际上尚未有CAR-T治疗伯基特淋巴瘤的先例，CAR-T仅在白血病领域有所应用。在我们首次尝试时，CAR-T治疗使得大肿瘤灶缩小了一半，尽管未能完全消失，但是我们创新性地采用了序贯CAR-T治疗方案，即再进行第二次甚至第三次不同靶点的CAR-T治疗。这种方法有效提高了治疗效果，60%患者在首剂后达到缓解，80%-90%需两剂，少数需三剂。目前，CAR-T序贯疗法已经被普遍应用。

此外，我们采用的是Faster CAR-T，即从单采到回输不超过一周，尤其适用于快速进展的伯基特淋巴瘤患者。相比商业化CAR-T需1-2个月制备，该方法避免了回输前患儿肿瘤快速进展甚至死亡的风险。这一创新使我们成功治愈了百余名例难治复发伯基特淋巴瘤患者。在I期23例患者的研究中，总缓解率达86%，中位随访18个月时，78%的患者仍保持持续缓解。对于成熟B细胞淋巴瘤而言，2年无复发即可视为治愈。因此，相较于传统疗法，CAR-T治疗显著提高了疗效。

目前，国内已有多家中心开始使用CAR-T治疗伯基特淋巴瘤。基于协作组平台，我们扩大研究显示，单用CAR-T治疗的远期疗效显著优于新型靶向药物联合化疗的结果（59% vs. 29%），即使纳入了超适应症（如超巨大瘤灶）患者，仍显示差异。随着二、三四代CART更新及后续CAR-T克服细胞耗竭等问题，疗效有望进一步提升。

02、T淋巴母细胞淋巴瘤综合管理

T淋巴母细胞淋巴瘤在我国儿童中的发生率较高，占儿童非霍奇金淋巴瘤的26%。而在国外，这一比例不足10%。因此，国外病例数量较少，对T淋巴母细胞淋巴瘤的研究相对较少；而我国病例数量较大，使得我们在该领域的研究和治疗方面积累了丰富的经验。

该疾病的难治复发率为15%-20%，预后较差。对于这部分患者，我们采用二线化疗策略，若能达到缓解，再进行异基因造血干细胞移植治疗；若未能达到缓解，我们会行CAR-T治疗，待其达到深度缓解后再进行移植。对于非高危患者或无法进行移植的患者，则选择维持治疗。目前主办形成了多种治疗手段结合的综合治疗和管理体系。

通过个体化综合管理，我们成功使50余例难治复发T淋巴母细胞淋巴瘤患儿的3年以上生存率达到64%。特别是经过化疗和CAR-T治疗后，达到完全缓解的患者，再进行移植治疗的疗效更为突出，3年生存率可达72%。相比过去生存率仅为10%至20%的情况，取得了显著的进步。

总之，对于难治复发患者，我们不仅从病因学角度开展深入研究，还在治疗策略上积极探索。包括在CAR-T治疗失败后应用新型靶向药物，根据患者的疾病特点制定个性化治疗方案，取得了多个成功案例。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：在引入国际先进治疗方案，如欧美协作组方案的过程中，您是如何结合中国患儿的特点进行适应性的改良？在推动中国儿童淋巴瘤诊疗水平提升方面，您和您的团队又开展了哪些具有现实意义的探索和推动工作？

张永红教授：这是一个非常好的问题。实际上，在早期我们将国际方案直接应用于中国患者，结果发现患者的耐受性差，出现了许多致死性的合并症和严重不良反应。虽然当时我们并不清楚原因，但我们意识到直接照搬国际方案并不可行，必须进行改良。为此，我们结合中国患者特征及相关基础研究结果，进行了系统探索。

首先，中国患者对某些药物的耐受性与国外存在显著差异。例如，在使用大剂量甲氨蝶呤时，中国患者更易出现高血药浓度，导致黏膜炎、严重败血症等并发症。经研究发现，中国人群针对该药物的代谢基因与国外不同，存在更多慢代谢类型。此外，6-巯基嘌呤（6MP）用于治疗白血病和淋巴母细胞淋巴瘤时，国外通常使用剂量为75 mg/m²，而中国患者使用达到50 mg/m²时就会出现明显不耐受，这是因为约1/3中国人群存在该药慢代谢基因，导致药物蓄积。因此，我们根据患者的病理类型、体质以及药物代谢基因特征，量身定制药物剂量，从而减少不良反应。

其次，国际方案中很多药物需持续24小时静脉滴注，而在中国医疗资源有限、住院床位紧张的情况下难以实施。因此，我们对这些方案进行优化，探索如何在更短的时间内完成药物治疗，同时确保治疗的安全性。此外，通过优化药物组合，我们在保证相同疗效的前提下降低了治疗成本，并通过选择更优的治疗方案，减少了远期并发症的发生风险。

目前，我们制定的治疗方案充分考虑了中国的实际情况，不仅在节约医疗成本方面取得了成效，还有效减轻了远期副作用，同时确保了近期最佳疗效。这种个性化的分层治疗方案，经过十多年的临床应用，已被证明是非常成功的，为患者带来了更为精准和高效的治疗。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：对于正在经历复发难治挑战的患儿家庭，您和您的团队最想传递怎样的核心信念？在治疗手段不断进步的今天，您对未来5~10年内儿童复发难治淋巴瘤治疗的发展有哪些期待？您认为哪些新的技术、新的方法值得大家持续的关注？

张永红教授：尽管我们在难治复发淋巴瘤的治疗中已取得一定进展，但仍存在诸多未解难题，还需要持续探索。目前，国内外淋巴瘤领域进展迅速，新药不断涌现，包括针对肿瘤细胞膜的抗体药物、抗体偶联药物（ADC）、信号通路靶向药物，以及改善肿瘤微环境的药物。关键在于如何针对特定患者精准应用这些药物，尤其是通过整合分子学检测结果，识别肿瘤发生、发展和逃逸的关键通路，从而高效选用靶向治疗方案。这是未来需要进一步深入探索的方向。

此外，许多新药已在成人患者中广泛应用，但在儿科领域仍存在较大壁垒，包括缺乏针对儿童的临床试验和适应症，导致儿童患者无法像成人一样受益于这些新技术。这也是我们儿科医生面临的主要困境。因此，我们正致力于推动新型靶向药物尽早进入儿童治疗领域。这一进程需要通过政府的政策支持以及医药公司对儿童适应症的重视，扩大开展儿童临床试验，从而加速新药在儿童中的应用。

同时，作为临床医生，我们也有责任整合新兴信息并应用于患者实践。然而，在信息爆炸的时代，新技术、新方法和新药物层出不穷，医生个人的整合能力有限。因此，我们也在引入AI等新技术辅助信息整合，以提供更全面的分析和创新思路，从而拓宽治疗路径，更有效地利用现有新药和技术，实现更优疗效。

专家简介

张永红 教授

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

主任医师，教授

北京高博博仁医院医疗院长、儿童血液肿瘤科主任

北京儿童医院血液肿瘤中心主任医师，原淋巴瘤科主任     

从事儿童血液肿瘤临床工作42年，牵头创建了北京儿童医院淋巴瘤专业并成为该专业学科带头人。

美国St.Jude儿童肿瘤研究院、美国MD.Anderson肿瘤中心、香港中文大学威尔斯亲王医院儿童肿瘤中心做访问学者

担任省市级以上科研课题及GCP试验10余项，在Blood等国内外刊物发表相关论文140余篇。

2017年牵头成立全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）并成为该项目负责人，目前成为国内儿童淋巴瘤最大的多中心协作平台，总体疗效达到国际水平

目前的社会兼职：

全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）的组长，

《中国小儿血液与肿瘤》杂志副主编，

CSCO抗淋巴瘤联盟儿科学组副组长，

中国生物医学工程学会儿童精准治疗专委会副主任委员，

中国女医师协会靶向治疗专委会常委（儿科学组组长），

中国女医师协会淋巴瘤专委会委员，

抗癌协会转化医学专委会会委员，

多家医学杂志的编委